程淑華，談丹丹，程林，吳濤，聶紅兵

（九江學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，九江 332000）

帕金森?。≒akinson’s disease，PD)是老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病之一，以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)異常為主要臨床特征[1]，但其非運(yùn)動(dòng)癥狀也越來越引起人們的重視。帕金森病相關(guān)的睡眠障礙發(fā)病率較高可達(dá)38%-96.6%[2]，以RBD、RLS、睡眠低通氣呼吸障礙、日間嗜睡等常見，但其睡眠相關(guān)低氧血癥的報(bào)道較少。臨床中，我們發(fā)現(xiàn)部分中晚期PD患者存在睡眠相關(guān)低氧血癥，逐漸出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。中晚期PD患者存在睡眠期低氧血癥，可能導(dǎo)致和加重患者認(rèn)知功能的損害。本研究行多導(dǎo)睡眠檢測(cè)（PSG）評(píng)估對(duì)中晚期PD患者的低氧血癥水平、蒙特利爾認(rèn)知功能評(píng)定量表（MoCA）評(píng)估認(rèn)知功能，檢測(cè)血清SOD、胱抑素C、CRP等，分析中晚期PD患者睡眠相關(guān)低氧血癥與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，尋找相關(guān)影響因素，初步探討發(fā)病機(jī)制，為臨床干預(yù)提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2017年1月-2019年12月在九江學(xué)院附屬醫(yī)院就診的中晚期帕金森病患者64例，其中PD睡眠相關(guān)低氧血癥組24例，年齡51-82歲，平均年齡(66.04±8.75)歲，PD 非睡眠相關(guān)低氧血癥組40例，年齡53-85歲，平均年齡(64.95±9.01)歲。本研究中晚期PD的納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴根據(jù)國際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì) （MDS）2015年公布的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床確診PD患者；⑵根據(jù)帕金森病Hoehn-Yahr分級(jí)，H&Y分級(jí)3級(jí)為中期，H&Y分級(jí)4級(jí)～5級(jí)為晚期。根據(jù)PSG和血?dú)夥治鰧?duì)本院住院的中晚期PD患者進(jìn)行分組：睡眠相關(guān)低氧血癥組和非睡眠相關(guān)低氧血癥組。PD睡眠相關(guān)低氧血癥組入組標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合中晚期PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵符合睡眠相關(guān)低氧血癥的診斷：⑴多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(polysomnography，PSG)、睡眠中心外睡眠監(jiān)測(cè)或血氧飽和度監(jiān)測(cè)出現(xiàn)成人SPO2≤88%或兒童≤90%，時(shí)間≥5min；⑵無睡眠相關(guān)低通氣。

1.2 研究方法 評(píng)估睡眠相關(guān)低氧血癥：PSG檢查前24h內(nèi)，受試者禁止服用安眠藥，禁飲酒、茶和咖啡。監(jiān)測(cè)內(nèi)容包括睡眠電活動(dòng)(腦電圖、肌電圖、眼動(dòng)圖)、睡眠呼吸活動(dòng)(口鼻氣流、胸腹式呼吸活動(dòng)度)、血氧飽和度等。主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括最低血氧飽和度(Lowest Sa02，LSO)，S1，S2 期睡眠(睡眠 I期、睡眠II期)時(shí)間占總睡眠時(shí)間比例(%)，S3，S4期睡眠(睡眠III期、睡眠IV期)即慢波睡Urn(Slow Wave Sleep，SWS)時(shí)間占總睡眠時(shí)間比例(%)，REM 期睡眠即快速眼動(dòng)睡眠 (Rapid eye movement Sleep，REM)時(shí)間占總睡眠時(shí)間比例(%)。所有監(jiān)測(cè)結(jié)果均由固定的睡眠呼吸障礙診療中心醫(yī)師分析、審定。監(jiān)測(cè)時(shí)間為自晚上 10：00至次晨 6：30，共7.5h。 采集肝素抗凝的患者白天及夜間的股動(dòng)脈血，進(jìn)行血?dú)夥治觥?/p>

評(píng)估認(rèn)知功能：MoCA包括執(zhí)行功能、注意與集中、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的11個(gè)檢查項(xiàng)目，其中視空間與執(zhí)行功能5分 (其中畫鐘測(cè)驗(yàn)3分)，命名3分，記憶/延遲回憶5分，注意3分，計(jì)算3分，語言3分，抽象思維2分，定向6分，總分30分，MoCA總分≥26分為認(rèn)知功能正常，得分越高說明認(rèn)知功能越好。受教育年限＜12年者則加1分以校正教育偏差。評(píng)定時(shí)間為10min。

血清SOD、胱抑素C、CRP檢測(cè)：清晨空腹抽取兩組研究對(duì)象肘靜脈血3 ml于抗凝試管中，1 h內(nèi)置2000 r/min。低速離心機(jī)離心10 min，血清置-20℃冰箱中冷凍保存。采用南京建成生物工程公司提供的試劑盒，嚴(yán)格按照試劑盒說明要求測(cè)量血清SOD的濃度。血清CRP測(cè)定應(yīng)用美國BeckMan公司的蛋白分析系統(tǒng)及配套試劑檢測(cè)。胱抑素-C試劑由北京利德曼生化股份有限公司提供，采用免疫比濁法，檢測(cè)儀器為貝克曼Au5800，操作按說明書。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的使用u檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PD睡眠相關(guān)低氧血癥組（組1）與PD非睡眠相關(guān)低氧血癥組（組2）血清 SOD、胱抑素 C、CRP比較，P值均＞0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 2組血清SOD、胱抑素C、CRP水平比較（）

表1 2組血清SOD、胱抑素C、CRP水平比較（）

注：1組為中晚期PD睡眠相關(guān)低氧血癥組，2組為中晚期PD非睡眠相關(guān)低氧血癥組

0.266 0.317 0.972變量 組1(n＝24) 組2(n＝40) P SOD(U/ml）胱抑素 C（mg/L）CRP（mg/L）167.36±21.31 0.96±0.25 2.47±2.14 172.84±17.34 0.91±0.23 3.17±4.45

2.2 認(rèn)知功能評(píng)估 中晚期PD睡眠相關(guān)低氧血癥組的MoCA評(píng)分為(23.33±3.21)，較非睡眠相關(guān)低氧血癥組的高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。其中中晚期PD睡眠相關(guān)低氧血癥組的視空間與執(zhí)行功能評(píng)分為(3.48±1.13)，抽象理解評(píng)分為(1.50±0.75)，兩者均明顯高于對(duì)照組，P值分別為0.029和0.005，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表2）。

表2 2組MoCA評(píng)分比較()

表2 2組MoCA評(píng)分比較()

注：組1為中晚期PD睡眠相關(guān)低氧血癥組，組2為中晚期PD非睡眠相關(guān)低氧血癥組，MoCA為蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表

項(xiàng)目 組 1（n＝24） 組 2（n＝40） P 0.03 0.029 0.992 0.065 0.089 0.005 0.795 0.411 MoCA總分視空間與執(zhí)行能力命名注意力與計(jì)算能力語言抽象理解延遲回憶定向力21.25±4.21 2.71±1.37 2.79±0.51 5.00±1.22 2.50±0.72 0.92±0.78 1.42±1.67 5.92±0.28 23.33±3.21 3.48±1.13 2.83±0.39 5.55±0.71 2.75±0.59 1.50±0.75 1.38±1.25 5.78±0.62

3 討論

PD是老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病之一，臨床主要特征為運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀，其非運(yùn)動(dòng)癥狀越來越引起人們的重視。研究表明，PD相關(guān)的睡眠障礙發(fā)病率較高可達(dá)38%-96.6%[2]。但目前國內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)PD睡眠相關(guān)低氧血癥的報(bào)道均較少。睡眠相關(guān)低氧血癥指由全身或神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的睡眠期間低氧血癥，且不能被其他睡眠相關(guān)呼吸疾病解釋，患者可無臨床癥狀，也可出現(xiàn)睡眠憋氣、胸悶、睡眠質(zhì)量損害及疲勞。臨床上表現(xiàn)為睡眠期間持續(xù)存在的顯著血氧飽和度下降，不伴睡眠相關(guān)低通氣，通常由于通氣/血流比失調(diào)、氧分壓下降、動(dòng)-靜脈分流或上述綜合因素所致[3]。我們對(duì)部分中晚期PD患者的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，由于患者的全身肌張力障礙嚴(yán)重累及呼吸肌，或多巴制劑引起的呼吸速率和深度異常，均可出現(xiàn)睡眠相關(guān)呼吸低氧血癥，甚至嚴(yán)重的呼吸衰竭。

本研究中，中晚期PD患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。PD-CMI患者的總體認(rèn)知功能及各認(rèn)知領(lǐng)域均明顯受損[4]。國內(nèi)南方醫(yī)科大學(xué)聶坤等[5]利用磁共振VBM技術(shù)分析帕金森病輕度認(rèn)知障礙患者腦結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)，PD-CMI的發(fā)生與局部腦區(qū)如額葉、邊緣葉、內(nèi)側(cè)顳葉及基底節(jié)的萎縮相關(guān)，非癡呆PD患者腦邊緣葉的萎縮與其記憶力受損有關(guān)，而額葉的萎縮與執(zhí)行功能相關(guān)。國內(nèi)臧福才等[6]研究發(fā)現(xiàn)伴低氧血癥慢性阻塞性肺病對(duì)認(rèn)知功能有一定影響，缺氧程度越重，認(rèn)知功能障礙越明顯。國外Zoya等[7]發(fā)現(xiàn)間歇性低氧及高氧訓(xùn)練等改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知障礙。

本研究中，PD睡眠相關(guān)低氧血癥組的認(rèn)知障礙較PD非睡眠相關(guān)低氧血癥組下降明顯，具體表現(xiàn)在視空間與執(zhí)行功能及抽象思維方面。研究表明，睡眠相關(guān)低氧血癥與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生有關(guān)，SaO2＜90%、持續(xù)時(shí)間≥1%睡眠時(shí)間組的認(rèn)知功能評(píng)分比對(duì)照組有明顯下降（P＝0.003）[8]，認(rèn)知功能障礙評(píng)分與最低血氧飽和度（LSO）呈正相關(guān)。睡眠相關(guān)低氧血癥是皮層下腦白質(zhì)缺血性高信號(hào)改變的獨(dú)立影響因素[9]，對(duì)認(rèn)知功能障礙的影響可能與腦白質(zhì)慢性缺血改變有關(guān)。對(duì)神經(jīng)肌肉疾病的研究也發(fā)現(xiàn)，部分疾病由于呼吸肌功能障礙導(dǎo)致存在夜間低氧血癥，并與患者的缺血性認(rèn)知功能障礙有關(guān)。例如，Park等發(fā)現(xiàn)肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥患者夜間低氧血癥與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)[10]。雖然對(duì)百草枯所致帕金森病模型小鼠的學(xué)習(xí)和記憶障礙的研究發(fā)現(xiàn)慢性間斷性缺氧可加重模型鼠的學(xué)習(xí)和記憶障礙[11]，但是，目前關(guān)于中晚期PD患者睡眠相關(guān)低氧血癥與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究較少，其相關(guān)機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

研究表明，呼吸暫停綜合癥的睡眠相關(guān)低氧血癥可激活機(jī)體氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等，如血清超氧化物歧化酶（SOD）下降、CRP 升高等[12，13]。 Wu Shu Qing等[14]對(duì)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者的hsCRP和認(rèn)知障礙的研究中發(fā)現(xiàn)，hsCRP可能在OSAHS的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙中起著重要的作用，長(zhǎng)期CPAP治療可以使血清hsCRP濃度正?；?，同時(shí)可部分逆轉(zhuǎn)OSAHS患者的認(rèn)知功能障礙。

氧化應(yīng)激指體內(nèi)生成的氧自由基超過了機(jī)體內(nèi)源性抗氧化能力，失代償引起組織氧化損傷的過程，在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。缺血性腦血管病的研究發(fā)現(xiàn)，腦組織局部供血障礙，可導(dǎo)致腦組織缺血缺氧損害，從而激活炎癥反應(yīng)，最終引起血清CRP增高、胱抑素-C升高[15]。王泉蘭等[16]的研究也發(fā)現(xiàn)腦梗死后血管性認(rèn)知功能障礙組患者的CysC水平明顯增高，其血清胱抑素C水平與Moca得分均存在明顯負(fù)相關(guān)。劉璇[17]的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者HCY、CysC水平與認(rèn)知障礙可能有關(guān)。本研究中，PD睡眠相關(guān)低氧血癥組與PD非睡眠相關(guān)低氧血癥組的SOD、胱抑素C及CRP無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與樣本量偏小有關(guān)。

本研究中兩組間的血清SOD、胱抑素C、CRP之間無明顯差異，但兩組間MoCA差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此我們考慮是否可通過氧療改善低氧血癥進(jìn)而改善認(rèn)知障礙，提高患者生活質(zhì)量。氧療是否有效，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。