趙利平 張國(guó)平 喻亮 賴(lài)淑貞 王教成 韓光明 盧路定 朱方清

（粵北人民醫(yī)院 廣東 韶關(guān) 512000）

鼻咽癌（NPC）是我國(guó)華南及東南亞地區(qū)具有明顯的民族聚集性的腫瘤之一。鼻咽癌對(duì)放、化療敏感，放療為大多數(shù)病人的首選手段，雖然影像學(xué)和放療技術(shù)的發(fā)展以及綜合治療的運(yùn)用，鼻咽癌的治療效果有了很大提高，但鼻咽癌患者單純放療的5 年無(wú)進(jìn)展生存率及總生存率只有52%和59%[1]，失敗的主要原因?yàn)槟[瘤局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提示鼻咽癌是有顯著全身擴(kuò)散傾向的局部腫瘤，強(qiáng)調(diào)了其聯(lián)合全身化療的重要性。盡管治療策略有所改進(jìn)，僅少部分復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者能從化療中獲益[2]。如何從中篩選獲益人群在實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療中顯得尤為關(guān)鍵。由于NPC 獨(dú)特的地域分布特點(diǎn)造成西方國(guó)家對(duì)該病的研究積極性不高，目前許多有前途的生物學(xué)指標(biāo)在NPC 的基礎(chǔ)和運(yùn)用處于空白狀態(tài)。一些臨床因素可提示NPC患者預(yù)后，如年齡、PS評(píng)分、原發(fā)腫瘤大小、病理分型、臨床分期及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。生物學(xué)指標(biāo)如血清EBV抗體滴度、EBV DNA 拷貝數(shù)、EGFR 表達(dá)情況及Ki67 水平[3]。

血清鈣包括擴(kuò)散性鈣和非擴(kuò)散性鈣兩部分。擴(kuò)散性鈣中的游離鈣猶如環(huán)核苷酸一樣起著第二信使作用[4]。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的一些因子及內(nèi)分泌激素具有影響血清鈣的做用[5]。25 羥維生素D 屬于類(lèi)固醇類(lèi)化合物，是維生素D 的重要代謝產(chǎn)物及主要循環(huán)形式，用于測(cè)定維生素D 的體內(nèi)狀態(tài)。25 羥維生素D 能夠誘導(dǎo)細(xì)胞周期依賴(lài)激素（CDK）的抑制蛋白p16、21、27 升高，這些抑制蛋白可抑制CDK 復(fù)合物的激活，使細(xì)胞不能通過(guò)R 點(diǎn)，將細(xì)胞阻滯于G0/G1 期，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的作用[6]。外周血25 羥維生素D 在NPC 中運(yùn)用的臨床研究還未見(jiàn)有報(bào)道。其與NPC 患者臨床病理特征、預(yù)后及化療相關(guān)不良反應(yīng)的相關(guān)性如何，其在NPC 的臨床使用價(jià)值究竟如何等一系列問(wèn)題還不得而知，值得進(jìn)一步探索。

1.資料與方法

2.1 一般資料

選自2018 年6 月—2019 年12 月在我院經(jīng)組織學(xué)病理確診且接受治療的185 例鼻咽癌患者納入本研究。所有研究對(duì)象無(wú)第二腫瘤病史、日常服用鈣調(diào)節(jié)劑或合并影響鈣吸收的疾病，如甲亢、佝僂病、營(yíng)養(yǎng)吸收障礙、皮質(zhì)醇增多癥或嚴(yán)重肝病等。按照2018 年鼻咽癌AJCC 第八版分期。Ⅰ期15 例，Ⅱ21 例、Ⅲ期94 例、Ⅳ期55 例。

2.2 樣品的制備

所有患者入組后，使用抗凝管抽取靜脈血3mL，離心、吸取上層血漿-80℃低溫保存，供檢測(cè)用。

2.3 方法

采用酶聯(lián)免疫吸附法（EIASA）測(cè)定外周血25 羥維生素D 水平，試劑盒購(gòu)于美國(guó)加利福尼亞州斯普林谷，檢測(cè)儀器為BioRad PW40，Technology Inc. Stat Fax 2100。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS23.0 和MedCalc12.5 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

185 例鼻咽癌患者的外周血清25 羥維生素D 的平均水平為40.35nmol/L，范圍從31.9 ～55nmol/L。P值水平?jīng)Q定因素的多變量回歸方法用于檢驗(yàn)可能的混雜因素（性別、年齡、病理類(lèi)型、BMI、吸煙、飲酒）的影響，見(jiàn)表1。

表1 外周血清25 羥維生素D 水平在鼻咽癌中的表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系

我們的研究發(fā)現(xiàn)血清25 羥基維生素D 水平與化療相關(guān)皮膚黏膜反應(yīng)有關(guān)（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 外周血清25 羥維生素D 水平在鼻咽癌中的表達(dá)與化療相關(guān)皮膚黏膜反應(yīng)的關(guān)系

3.討論

研究表明，VD 有助于癌癥的發(fā)病機(jī)理，進(jìn)展和結(jié)果。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)VD 可以激活癌癥患者的免疫系統(tǒng)并刺激腫瘤內(nèi)的免疫浸潤(rùn)。實(shí)驗(yàn)研究表明，VD3 在倉(cāng)鼠頰囊腫瘤模型中具有臨床有效性。VD 治療可以減少轉(zhuǎn)移性疾病的程度，并與過(guò)繼免疫結(jié)合使用時(shí)，可以減少轉(zhuǎn)移。其他研究歸因于維生素D 的抗癌作用是抑制增殖[7]。我們的研究表明，鼻咽癌患者的VD 血清水平顯著較低。許多作者還發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌患者的VD 水平極低，他們建議患有鼻咽癌的患者在癌癥治療開(kāi)始時(shí)需要大劑量的VD 替代，以使VD 值達(dá)到最佳水平[8]。其他研究表明VD 在幾種癌癥的發(fā)生，預(yù)防，存活和治療中具有重要作用。VD 的重要生物學(xué)功能尚未得到解釋?zhuān)@是下調(diào)過(guò)度增殖細(xì)胞生長(zhǎng)的能力。具有維生素D受體的正常細(xì)胞和癌細(xì)胞通常通過(guò)減少其增殖并增強(qiáng)其成熟來(lái)對(duì)VD3 做出反應(yīng)。如今，眾所周知，鼻咽患者的免疫抑制是由其細(xì)胞及其誘導(dǎo)的免疫抑制細(xì)胞產(chǎn)生的免疫抑制介質(zhì)引起的。這些研究表明，在診斷時(shí)接受VD 的鼻咽癌患者的外周血和腫瘤內(nèi)免疫抑制CD34+細(xì)胞水平降低，而成熟樹(shù)突狀細(xì)胞水平升高。

我們的結(jié)果顯示外周血25 羥基維生素D 與鼻咽癌之間有著密切的聯(lián)系，維生素D 水平下降是可能是鼻咽癌不良預(yù)后及化療相關(guān)皮膚黏膜反應(yīng)的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。血清鈣水平越低，可能預(yù)后越差，化療相關(guān)皮膚黏膜反應(yīng)就越大。治療時(shí)適當(dāng)?shù)匮a(bǔ)充維生素D 能否改善鼻咽癌患者的預(yù)后及化療相關(guān)皮膚黏膜反應(yīng)值得進(jìn)一步研究。