黃峻琳，林 青，崔春曉，蘇曉慧，王成勤，王海波，李麗麗，馬錦竹，張 敏

1.青島大學附屬醫(yī)院乳腺影像科，山東 青島 266100；2.青島大學附屬醫(yī)院病理科，山東 青島 266100；3.青島大學附屬醫(yī)院乳腺外科，山東 青島 266100

乳腺癌在30歲以下的青年女性中很罕見，其發(fā)病率在西方國家是0.43%［1］，而在亞洲國家超過3.1%［2］。由于該年齡段的青年女性被標準篩查方案指南排除在外，且乳腺纖維腺體實質(zhì)組織密度較高，可遮擋病變，降低敏感性，導致數(shù)字乳腺X線攝影（digital mammography，DM）的檢出率和診斷準確率下降，可能使診斷延遲；此外，當DM發(fā)現(xiàn)不對稱致密區(qū)域時，需要進一步的影像檢查評估是否存在病變，而數(shù)字乳腺斷層合成攝影（digital breast tomosynthesis，DBT）可以降低重疊乳腺實質(zhì)的遮蔽效應，減少假陰性，提高檢出率［3-4］。目前對30歲以下青年女性乳腺癌的影像學報道很少，其與免疫組織化學分子亞型的相關性分析極少，因此本研究旨在研究30歲以下的青年女性乳腺癌的影像學（DM、DBT、超聲）特征與免疫組織化學分子亞型的關聯(lián)。據(jù)我們所知，尚無DBT用于30歲以下年齡段乳腺癌的研究報道，也沒有將其與免疫組織化學分子亞型聯(lián)系分析的報道。

1 資料和方法

1.1 研究對象

醫(yī)院倫理審查委員會批準了該項研究?；仡櫜⒎治?013年12月—2019年7月青島大學附屬醫(yī)院符合以下標準的患者資料。納入標準：①年齡≤30歲的女性；②經(jīng)手術后病理學檢查證實為乳腺癌；③手術前均進行雙側(cè)乳腺超聲檢查和患側(cè)乳腺DM、DBT檢查。排除標準：①影像學資料不全；②無免疫組織化學法檢查結果。由于國際上尚未建議對40歲以下的年輕女性每年行乳腺篩查，因此在青島大學附屬醫(yī)院，對于30歲以下的女性最先進行的是超聲檢查，當超聲檢查發(fā)現(xiàn)可疑結果（BI-RADS判定為4A及以上）而擬行手術之前，建議僅進行患側(cè)的DBT檢查。所有患者均簽署了知情同意書?；颊咧兄挥?8例術前進行了磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，病例數(shù)較少，統(tǒng)計效能較弱，因此本研究并未將MRI檢查納入本研究。

最終納入139例患者，年齡20～30歲，中位年齡29歲?；颊呔鶡o乳腺癌家族史。未婚患者35例，結婚非哺乳期患者87例，哺乳期患者17例。采用新輔助化療31例（25例好轉(zhuǎn)，6例進展）。

臨床表現(xiàn)：可觸及腫塊125例（89.9%），乳頭溢液5例（3.6%），局部疼痛2例（1.4%），無異常（體檢）7例（5.1%）。以每個手術標本的病理報告作為金標準。病理組織學報告記錄了病變的病理學分型、臨床T分期、組織學分級、腋窩淋巴結是否轉(zhuǎn)移。

1.2 儀器與方法

超聲檢查采用德國Siemems公司生產(chǎn)的ACUSON-S2000或日本HITACHI公司生產(chǎn)的EBU-7500彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率10～14 MHz，對雙側(cè)乳腺實質(zhì)、腋窩、頸部、胸壁及胸骨旁區(qū)域行常規(guī)超聲檢查。

手術前采用美國Hologic公司生產(chǎn)的Selenia Dimensions數(shù)字乳腺攝影機對超聲診斷分類為4A及以上有可疑病變的患側(cè)乳房進行DBT檢查，根據(jù)乳腺腺體量進行自動曝光。DBT使患者暴露的劑量水平略高于DM［5］，為了減小輻射劑量，我們對有可疑病變的患側(cè)和健側(cè)的乳腺采用了不同的投照模式。在Combo模式下一次投照同步獲得患側(cè)乳腺DM和DBT的頭尾（craniocaudal，CC）位及內(nèi)外側(cè)斜（mediolateral oblique，MLO）位片，對于健側(cè)乳腺是在Convention模式下獲得MLO位及CC位片。對于DBT，曝光后經(jīng)機器自帶的計算機后處理軟件重建出一系列層厚約1 mm的薄層圖像。

1.3 圖像分析

影像學圖像上所有病變均采用2013年美國放射學會第5版乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）標準進行評估及分類［6］。根據(jù)DM攝影片判斷BI-RADS乳腺構成分類，a為乳腺內(nèi)幾乎全是脂肪組織，b為乳腺內(nèi)散在纖維腺體組織，c為乳腺組織密度不均勻，d為乳腺組織極其致密；將a、b歸為非致密型乳腺，c、d歸為致密型乳腺?？梢山Y果判定標準為BI-RADS判定為4A及以上。

DM、DBT所顯示的病變分為腫塊（伴或不伴鈣化），單純鈣化。US檢出的病變分為腫塊（伴或不伴鈣化）、導管內(nèi)鈣化。評估腫塊病變的形狀、邊緣、大小，并對DM、DBT顯示的腫塊病變評估病變致密度；還評估了超聲顯示腫塊病變的內(nèi)部回聲，后方回聲以及血流信號。評估異常鈣化的形態(tài)和分布。

由2名具有3～8年以上乳腺影像診斷經(jīng)驗的放射科醫(yī)師以及3名從事5年以上乳腺超聲診斷工作經(jīng)驗的超聲科醫(yī)師分析圖像。使用回顧性雙盲方法，在其他信息以及其他檢查結果未知的情況下，在達成共識后分別評估DM及DBT的影像學特征。每位醫(yī)師首先評估DM圖像，然后評估DBT圖像，最后評估超聲圖像。當醫(yī)師之間對同一圖像評估不一致時，通過討論達成共識。

1.4 免疫組織化學分子亞型分析

乳腺癌的免疫組織化學分子亞型根據(jù)2015年修訂的St.Gallen國際專家共識建議確定［7］。免疫組織化學檢測雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達水平及Ki-67增殖指數(shù)。在HER2評估中，3+評分的腫瘤被歸為HER2陽性，0或1+評分的腫瘤被歸為陰性，在2+評分的腫瘤中，采用FISH分析基因擴增來確認HER2的狀態(tài)。病變分為4種分子亞型：luminal A型（ER+，PR≥20%，Ki-67＜20%和HER2-）、luminal B型（ER+，HER2-，Ki-67≥20%，PR-或＜20%；ER+，HER2+，任何Ki-67，任何PR）、HER-2過表達型（ER-，PR-，HER2+）和三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）（ER-、PR-和HER2-）。

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 臨床病理學特征

臨床病理學特征見表1。腫塊型病變大小范圍為1.0～13.0 cm（平均3.1 cm，中位數(shù)2.5cm），鈣化型病變范圍為0.4～11.0 cm（平均4.6 cm，中位數(shù)3.0 cm）。浸潤性導管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）是最常見的病理學類型，占78.4%（109/139），其次是導管原位癌（ductal carcinomain situ，DCIS），占13.7%（19/139），還包括黏液癌3例，微乳頭狀癌4例，化生性癌2例，小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和惡性葉狀腫瘤各1例。最多見的是臨床T2期（50.4%），組織學Ⅱ級（58.3%），59.7%患者有淋巴結轉(zhuǎn)移。該研究中包括luminal B型乳腺癌62例（44.6%），luminal A型乳腺癌31例（22.3%），TNBC 26例（18.7%），HER2過表達型乳腺癌20例（14.4%）。

表1 139例青年女性(≤30歲)乳腺癌患者的臨床病理學資料Tab.1 Clinicopathological features of breast cancer in young women (≤30 years) according to molecular subtypes［n (%)］

2.2 影像學特征

2.2.1 超聲

超聲影像學特征見表2，超聲檢出了所有病變（100.0%），單純腫塊型病變（56.8%，79/139）最常見。對于腫塊病變，最常見的是不規(guī)則形（70.4%），低回聲（60.0%），邊緣模糊（32.0%），后方回聲無改變（36.8%），內(nèi)部血流信號（89.9%），BI-RADS分類為5類（42.4%）。

2.2.2 DM和DBT

DM和DBT影像學特征見表3。DBT檢出7例結構扭曲病變，均呈放射樣改變，我們將其歸類為邊緣呈毛刺樣的腫塊病變。腫塊伴鈣化型病變均最常見（DM：36.0%，50/139；DBT：41.7%，58/139）。在DM中，12.2%（17/139）病變呈陰性，而在DBT中，5.0%（7/139）呈陰性，其中4例，由于乳腺實質(zhì)極其致密遮蔽了病變（圖1）。在DM、DBT，腫塊病變中最常見的均是不規(guī)則形（77.1%，75.0%）和高密度腫塊（52.1%，50.9%）。在DM中，模糊邊緣（71.9%）最常見，而在DBT中毛刺邊緣（51.8%）最常見，毛刺多短于腫塊長徑（76.5%）。對于單純鈣化病變（圖2），最常見的均是細線樣或細小分支狀（50.0%，55.0%），DM中多成簇分布（42.4%），DBT中多呈線樣或段樣分布（45.0%）。腋窩淋巴結狀態(tài)多增大（45.0%）。在DBT分類為BI-RADS 4C或5的病例多于DM（70.5%，38.1%）。91.4%患者的乳腺構成是致密型乳腺（c或d型）。

表2 139例青年女性(≤30歲)乳腺癌患者的超聲檢查結果Tab.2 Ultrasonography features of breast cancer in young women (≤30 years) according to molecular subtypes［n (%)］

表3 139例青年女性(≤30歲)乳腺癌患者的DM及DBT檢查結果Tab.3 DM and DBT features of breast cancer in young women (≤30 years) according to molecular subtypes

圖1 患者女性，30歲，luminal B型乳腺癌Fig.1 A 30-year-old young female patient with luminal B type breast cancer

圖2 患者女性，26歲，HER2過表達型乳腺癌Fig.2 A 26-year-old young female patient with HER2 enriched breast cancer

2.3 分子亞型與臨床病理、影像學特征的關系

Luminal B 型乳腺癌多為臨床T2期（P=0.001）；在3種成像中，luminal B型乳腺癌更常表現(xiàn)為腫塊伴鈣化樣病變（P＜0.001），不規(guī)則形（P＜0.001）；在超聲圖像中，腫塊病變邊緣多成角（P=0.002）；在DBT中，多見毛刺邊緣（P=0.003）。Luminal A型乳腺癌患者更多為臨床T1期（P=0.001），以及組織學Ⅰ級（P＜0.001）；在3種成像中均多呈單純腫塊形態(tài)（P＜0.001）；在DM和DBT，診斷為陰性結果更常見于luminal A型乳腺癌（P＜0.001）；在超聲和DM，腫塊多見毛刺（超聲：P=0.002；DM：P=0.009；圖3）。HER2過表達型在超聲中多呈單純鈣化病變（P＜0.001）；在DM和DBT中，腫塊多呈不規(guī)則形（P＜0.001）；在DBT病變邊緣多模糊（P=0.003）。TNBC更多顯示為組織學Ⅲ級（P＜0.001），多表現(xiàn)為單純腫塊型（P＜0.001），在3種影像檢查中更多表現(xiàn)出良性病變形態(tài)（圖4），呈橢圓形或圓形（P＜0.001），邊緣清楚（超聲：P=0.002；DM、DBT：P＜0.001）。TNBC和HER2過表達型乳腺癌的腫塊樣病變大小大于luminal A型和luminal B型乳腺癌（P=0.003）。

圖3 患者女性，28歲，luminal A型乳腺癌Fig.3 A 28-year-old young female patient with luminal A breast cancer

圖4 患者女性，29歲，TNBCFig.4 A 29-year-old young female patient with TNBC

3 討 論

亞洲國家年輕女性乳腺癌發(fā)病率明顯高于歐美國家，越來越受到關注。對于年齡≤30歲年輕女性的乳腺癌影像學表現(xiàn)與免疫組織化學分子亞型的相關性研究鮮見報道。我們將青年女性（≤30歲）乳腺癌的影像學特征與分子亞型進行關聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)某些影像學特征與特定的分子亞型有關。由于乳腺癌不同分子亞型的臨床表現(xiàn)、治療反應及預后存在顯著差異［3，8］，所以早期的乳腺癌分子亞型的識別可以完善治療方案，延長患者存活時間。有研究［2-4，8-9］顯示，與中老年女性乳腺癌相比，青年女性的生物學特征更具侵襲性，預后相對較差，趨向于更晚期的腫瘤分期，更高的組織學分級，更多的淋巴侵犯，在本研究中，大多數(shù)為IDC，臨床T2期，組織學Ⅱ級腫瘤，有癥狀的臨床表現(xiàn)（94.9%）是患者檢查的主要原因，而臨床觸診病變大于手術切除和影像學檢查顯示的病變大小，這可能與其更具侵襲性的生物學特征相關。因此，在該癥狀組中考慮其為惡性腫瘤。此外，HER2過表達型和TNBC型兩組中腫塊病變的范圍均大于luminal A和luminal B型，這可能也與它們的高侵襲性有關，這與Cai等［3］的研究結果相同。

本研究中最常見的分子亞型為luminal B型乳腺癌，其次為luminal A型乳腺癌，再次為TNBC型乳腺癌，而HER2過表達型乳腺癌最少。這一分子亞型的比例與以往研究報道相似［3，10］，但與Lin等［11］的研究略有不同：luminal A型乳腺癌在年輕患者中患病率最高，TNBC最低；可能的原因是他們的分類是基于2011年St.Gallen國際專家共識。此外，我們的結果與歐美國家的一些研究不同［7，12-13］，其顯示青年女性的TNBC和HER2過表達型乳腺癌更多，造成這種差異的原因可能是種族差異。而中國中老年女性乳腺癌患者的免疫組織化學亞型與歐美國家相比無明顯差異，luminal A型和luminal B型均較HER2過表達型乳腺癌和TNBC多見［3，12，13］。

超聲因其簡便易行、靈敏度高、無輻射，是有癥狀或接受體檢的青年女性的主要影像學檢查方法［14］，國際上尚不建議青年女性常規(guī)行乳腺X線檢查。在本研究中，超聲檢出了全部病變（100.0%），并歸類為可疑病變（BI-RADS 4A及以上），建議進行活檢，病理學檢查結果均顯示為惡性。超聲顯示腫塊多表現(xiàn)為不規(guī)則形，邊緣模糊，低回聲，后方回聲無改變，病變內(nèi)探及血流信號，與以往研究相似［2，4］，但Bullier等［9］的研究顯示更多的病變后方伴聲影,原因可能與腫塊中鈣化數(shù)量和纖維組織的含量有關。本研究發(fā)現(xiàn)luminal A型乳腺癌腫塊邊緣多見毛刺，與以往研究相似［4，9］，可能原因是癌組織向周圍浸潤性生長，導致較高的基質(zhì)反應和纖維結締組織增生。由于卵圓形或圓形腫塊可能被誤認為良性病變，在這種情況下，有必要仔細評估病變邊緣和內(nèi)部血流信號，以避免遺漏癌癥病變。另外，在An等［2］的研究中，TNBC大多被分為BIRADS 3或4A，而本研究中主要是BI-RADS 4B，這可能與觀察者在圖像分析上的差異有關。

Osako等［15］的研究表明，雖然超聲對可觸及的腫塊病變檢出靈敏度高，但對不可觸及的微小鈣化病變不敏感。DM對于鈣化病變的診斷敏感性和特異性明顯優(yōu)于超聲。部分可疑鈣化，尤其是成簇的微鈣化（如無定形鈣化），可能表明存在早期乳腺癌，如DCIS。因此對超聲所示可疑患者有必要進行DM以明確診斷、檢測鈣化病變以及確定病變范圍。DBT對于致密型乳腺所掩蓋病變的檢出敏感性和診斷特異性均優(yōu)于DM，≤30歲年輕女性絕大多數(shù)是致密型乳腺。在本研究中，DM、DBT診斷的假陰性均多是luminal A型乳腺癌，可能是由于luminal A型乳腺癌多表現(xiàn)為單純腫塊型，而致密乳腺會掩蓋病變，但部分病變可以通過DBT檢測到，因此DM的假陰性診斷較DBT更多（12.2%，5.0%）；另外，在我們的結果中，有2例是由于導管內(nèi)乳頭狀瘤、1例纖維腺瘤、1例導管上皮增生發(fā)生部分導管內(nèi)原位癌癌變導致了假陰性診斷。在腫塊性病變特征方面，如其他研究報道［2，4］表明，多呈不規(guī)則形，在DM上顯示模糊的邊緣；而本研究中，DBT更常見毛刺邊緣，毛刺影多與luminal型乳腺癌相關［4，9］，因此DBT提高了BI-RADS分類以及成像的靈敏度和特異度，使乳腺癌的檢出率更高，假陰性更少，影像診斷更符合最終病理學診斷結果，這與Bullier等［9］的研究結果一致。在單純鈣化病變方面，多與HER2過表達型乳腺癌相關，與其他研究結果一致［2，3，9］，而DBT中檢查到的腫塊伴鈣化的病變更多，是因為DBT更容易檢出鈣化所在區(qū)域的被纖維腺體組織重疊掩蓋的腫塊。在本研究還發(fā)現(xiàn)大多數(shù)具有良性特征的病變是TNBC，呈圓形或卵圓形，邊緣清楚，與既往的報道［4，9］一致。

本研究顯示，luminal A型乳腺癌多呈單純腫塊，邊緣見毛刺，在超聲和DBT影像上均可看到毛刺，但極其致密的乳腺可能會導致DBT漏診，因此通過超聲觀察更容易。Luminal B型乳腺癌多呈腫塊伴鈣化，DBT更容易看到鈣化下的腫塊，因此通過DBT觀察更容易。HER2過表達型多呈單純鈣化，而超聲觀察鈣化靈敏度較差，DM、DBT均易觀察鈣化，但DBT觀察模糊鈣化更容易。TNBC則多呈良性形態(tài)，建議三者結合觀察。

綜上所述，對于30歲以下的青年女性，某些影像學特征與特定的免疫組織化學分子表型有關。DBT的乳腺癌檢出率和診斷準確率高于DM，對于乳腺致密的青年女性惡性病變的評估具有廣泛的應用價值。