謝天順 邱萍 朱錦宇**

（深圳大學(xué)總醫(yī)院1.關(guān)節(jié)創(chuàng)傷科；2.體檢科，廣東深圳 518000）

膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis,KOA）是常見的膝關(guān)節(jié)退行性疾病，主要表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛和活動障礙，影響患者的日常生活[1-5]，并給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6-9]，非手術(shù)治療在KOA 治療中發(fā)揮了重要作用[10-15]。國際骨關(guān)節(jié)炎研究學(xué)會（Osteoarthritis Research Society International,OARSI）成立于1990 年，是全球唯一的專注于骨關(guān)節(jié)炎研究的國際權(quán)威醫(yī)學(xué)組織，發(fā)布的指南對我國KOA 診療有很大的指導(dǎo)和規(guī)范意義。為了深化以患者為中心的目的，2019 年OARSI 匯集了多國相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覀兊淖钚卵芯砍晒蛯氋F經(jīng)驗，對2014 版OARSI《膝骨關(guān)節(jié)炎非手術(shù)治療指南》（下文簡稱“2014 版”）[16]相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行更新，優(yōu)化了研究方法和治療策略，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)更為全面地評估了KOA 非手術(shù)治療方案，并發(fā)布了2019 版OARSI《膝、髖和多關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎非手術(shù)治療指南》（下文簡稱“2019 版”）[17]，2019 版同時包括膝、髖和多關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的非手術(shù)治療內(nèi)容，本文僅就指南中KOA 非手術(shù)治療更新的部分進(jìn)行解讀。

1 2019版與2014版在研究方法學(xué)上的比較

1.1 指南制定人員構(gòu)成

2019 版的制定人員包括由1 名主席帶領(lǐng)的核心團(tuán)隊共6 人，均為內(nèi)容和方法學(xué)專家；由1 名主席帶領(lǐng)的文獻(xiàn)審閱團(tuán)隊，其中包括循證醫(yī)學(xué)、Meta 分析及指南制定專家；投票團(tuán)隊共計13人，分別來自風(fēng)濕病學(xué)、骨科學(xué)、社區(qū)醫(yī)學(xué)、運動醫(yī)學(xué)、物理治療學(xué)、藥學(xué)等領(lǐng)域；患者委員會由來自美國和歐洲的3名代表組成。2014 版的骨關(guān)節(jié)炎指南開發(fā)組（Osteoarthritis Guidelines Development Group,OAGDG）包括13 人的投票團(tuán)隊及1 名患者代表，其中投票團(tuán)隊包括7 名風(fēng)濕病學(xué)家、2 名骨科醫(yī)師、2 名物理治療師、1 名全科醫(yī)學(xué)和臨床指南方法學(xué)專家以及1 名物理治療和康復(fù)專家。從人員構(gòu)成上面來看，2019 版提高了患方代表、內(nèi)容和方法學(xué)專家、循證醫(yī)學(xué)及指南制定專家的人員構(gòu)成比例，充分體現(xiàn)了以患者為中心的研究目的，同時強(qiáng)化了指南制定的科學(xué)性和全面性。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

2019版文獻(xiàn)檢索由2名獨立審稿人進(jìn)行篩選審閱，由文獻(xiàn)回顧組和核心專家組使用PICO（patient/population/problem,intervention,comparison/control,outcome）提問的檢索方法，將合適的數(shù)據(jù)通過RevMan 軟件進(jìn)行分析。檢索時間為建庫至2017 年12 月，檢索數(shù)據(jù)庫包括Medline、PubMed、EMBASE、Google Scholar 和Cochrane Databases 等，內(nèi)容包括系統(tǒng)評價、Meta 分析、隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial,RCT）以及OARSI、美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology,ACR）、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism,EULAR）的會議記錄等資料，其中系統(tǒng)評價資料更新至2018年7月12日。2014版以既往發(fā)表的OASRI 文獻(xiàn)和指南為基礎(chǔ)，檢索時間為2009 年1 月至2013 年3 月，檢索數(shù)據(jù)庫包括Medline、EMBASE、Google scholar、Web of Science 和Cochrane Central Register of Controlled trials，內(nèi)容包括Meta 分析、系統(tǒng)評價和RCT。

從檢索策略來看，2019 版增設(shè)了2 名獨立審稿人，同時集合了PICO檢索模式，進(jìn)一步優(yōu)化了文獻(xiàn)檢索流程，提高了篩選質(zhì)效。

1.3 評估文獻(xiàn)質(zhì)量

2019 版使用在線文獻(xiàn)篩選系統(tǒng)審閱摘要和全文，采取RevMan 軟件提取數(shù)據(jù)，由Cochrane 風(fēng)險偏倚評估工具評估文獻(xiàn)質(zhì)量，文獻(xiàn)審閱組和核心專家組共同參與消除極低質(zhì)量RCT，采用推薦分級的評價、制定與評估（grading of recommendations assessment,development,and evaluation,GRADE）[18]書寫指南。2014 版使用AMSTAR（assessment of mutiple systematic reviews）評價量表[19]將Meta 分析和系統(tǒng)評價分為“好”“中”“差”三組，由Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具評價RCT 研究，采用了RAND/UCLA 方法[20]書寫指南。

2019 版增加了兩個小組協(xié)同合作消除低質(zhì)量研究的方式，并采用新的書寫指南策略。

1.4 分組、推薦及評分

2019 版將KOA 患者分為5 組，包括無并存疾病、合并胃腸道疾病、合并心血管疾病、合并虛弱、合并廣泛疼痛和/或抑郁癥。使用GRADE 方法指導(dǎo)推薦策略，其中“推薦傾向”分為“贊成”和“反對”，“推薦強(qiáng)度”分為“強(qiáng)烈的”和“有條件的”，并采用在線匿名投票系統(tǒng)。2014 版將KOA 患者分為4 組，包括僅有KOA無并存疾病、僅有KOA有并存疾病、多關(guān)節(jié)炎無并存疾病、多關(guān)節(jié)炎有并存疾病。治療合適性通過RAND/UCLA 方法進(jìn)行評分，共計9 分（其中1～3 分為不合適，4～6分為不確定，7～9分為合適），治療收益共計10 分（1～10 分），總體風(fēng)險共計10 分（1～10 分），由OAGDG投票。

1.5 2019版的補(bǔ)充治療策略

2019 版使用藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice,GCP）聲明作為補(bǔ)充治療推薦，由缺乏RCT 直接證據(jù)而來源于專家經(jīng)驗的治療方案構(gòu)成，經(jīng)由核心專家組成員和投票組成員廣泛討論后作為現(xiàn)有治療推薦方案的補(bǔ)充，內(nèi)容包括“關(guān)節(jié)內(nèi)治療”、“減輕非甾體抗炎藥物（nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）風(fēng)險”以及“疼痛管理”等方面。

2 2019 版與2014 版在非手術(shù)治療推薦上的比較

2019 版突出核心治療策略和推薦分級系統(tǒng)。治療方案根據(jù)“推薦傾向”及“推薦強(qiáng)度”依次降序，分為Level 1A,Level 1B,Level 2,Level 3,Level 4B,Level 4A,Level 5。2019 版中的核心治療、Level 1A、Level 1B、Level 2作為推薦治療方案，反對使用任何分為Level 3、Level 4A 或Level 4B 的治療方案，強(qiáng)烈反對Level 5 中的治療方案。其中基本治療方案優(yōu)先從Level 1A 中選擇，次之從Level 1B中選擇。

2.1 核心治療

核心治療被默認(rèn)指定為“贊成、強(qiáng)烈推薦”，指幾乎任何情況下，對大多數(shù)患者合適使用的治療方法，并認(rèn)為與一線和二線治療結(jié)合使用是安全的。2019版中KOA 的核心治療包括結(jié)構(gòu)性陸上運動計劃、飲食體重管理和關(guān)節(jié)炎健康教育。其中結(jié)構(gòu)性陸上運動計劃包括1 型：力量訓(xùn)練和/或心臟功能訓(xùn)練和/或平衡訓(xùn)練和/或神經(jīng)肌肉訓(xùn)練；2 型：心身醫(yī)學(xué)如太極和瑜伽。2014 版中KOA 的核心治療包括陸上運動、水中運動、體重管理、健康教育和力量訓(xùn)練。可見，2019 版更強(qiáng)調(diào)飲食在體重管理的重要性，其中心身醫(yī)學(xué)如太極和瑜伽首次作為核心療法強(qiáng)烈推薦。

2.2 治療推薦分級

2.2.1 贊成的治療方法：分級為Level 1A（≥75%贊成并且＞50%強(qiáng)烈推薦）、Level 1B（≥75%贊成并且＞50%有條件推薦）和Level 2（60%～74%贊成）。

2019 版中對于KOA 患者強(qiáng)烈推薦使用NSAIDs，大宗病例的高質(zhì)量證據(jù)顯示12 周療程后可適度獲益，而且副作用輕微。局部使用NSAIDs 也被強(qiáng)烈推薦用于KOA 合并胃腸道或心血管并存疾病，以及身體虛弱的患者。2014版中推薦對僅有KOA 的患者局部使用NSAIDs，但對多關(guān)節(jié)炎患者的效果尚不明確。

2019 版中水中運動、步態(tài)輔助、帶有運動成分的認(rèn)知療法和自我管理程序是無并存疾病的KOA 患者，以及合并胃腸道或心血管疾病患者或合并廣泛疼痛和/或抑郁癥患者的非藥物治療推薦選擇。

2019 版中水中運動在疼痛和客觀的功能測量方面顯示出強(qiáng)大的益處，但考慮到便利性、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及操作難度而作為有條件推薦，同時考慮到潛在的意外傷害風(fēng)險而不推薦用于身體虛弱的患者。2014 版中水中運動被認(rèn)為是合適的推薦，對于僅有KOA的患者，使用手杖也被認(rèn)為是合適的推薦，但其對于多關(guān)節(jié)炎患者的效果尚不明確，拐杖可作為手杖替換工具。

2019 版中口服NSIADs 有條件推薦用于沒有并存疾病的KOA 患者，專家小組建議使用非選擇性NSAIDs時最好添加質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor,PPI），或選用選擇性COX-2 抑制劑?？紤]到對疼痛和功能結(jié)果有好處，且比非選擇性NSAIDs 更具有消化道安全性，伴有胃腸道疾病患者有條件推薦使用選擇性COX-2 抑制劑或非選擇性NSAIDs 同時使用PPI。有大量證據(jù)表明NSAIDs 的使用與心血管風(fēng)險增高有關(guān)，因此所有類型的NSAIDs 均不被推薦用于有心血管并存疾病的患者。口服NSAIDs不被推薦用于虛弱患者，但在GCP 聲明中指出，在治療高危患者（包括虛弱患者）時，如必須使用NSAIDs，盡可能小劑量和盡可能短時間應(yīng)用。2014 版中提到非選擇NSAIDs 可推薦用于無并存疾病的患者，而對有中等并存疾病風(fēng)險患者的效果尚不明確，不推薦用于有高度并存疾病風(fēng)險的患者。

2019 版中關(guān)節(jié)腔注射透明質(zhì)酸鈉（intra-articular hyaluronan,IAHA）有條件推薦用于所有KOA 患者，GCP聲明中提到關(guān)節(jié)腔注射皮質(zhì)類固醇（intra-articular corticosteroids,IACS）可能短期緩解疼痛，而IAHA 治療12周及以上時可明顯改善疼痛，其長期安全性優(yōu)于反復(fù)多次IACS。2014 版中推薦IACS，對于僅有KOA 的患者使用IAHA 的效果尚不明確，IAHA不推薦用于多關(guān)節(jié)炎的患者。

2019 版中針對伴有廣泛疼痛和/或抑郁癥患者，有條件推薦使用任何類型的口服NSAIDs、度洛西汀、IACS、IAHA和局部NSAIDs。大宗病例的中等質(zhì)量證據(jù)支持度洛西汀的使用，度洛西汀對抑郁癥狀有特殊的作用，特別推薦用于有這類并存疾病的患者。2014版中推薦度洛西汀用于僅有KOA 而無并存疾病或多關(guān)節(jié)炎且有并存疾病的患者，但對KOA 且有并存疾病患者的效果尚不確定。

2.2.2 反對使用的治療方法：分級為Level 3（45%～59%贊成）、Level 4B（60%～74%反對）和Level 4A（≥75%反對并且＞50%條件性推薦）是反對使用的治療方法。分級為Level 5是強(qiáng)烈反對的治療方法。

與2014 版比較，2019 版在反對使用的治療方法上更為明確及全面。2014 版中提到效果不確定的治療，包括針灸、牛油果大豆未皂化物、雙醋瑞因、經(jīng)皮阿片類藥物、口服阿片類藥物、玫瑰果、經(jīng)皮電刺激、浴療和超聲波治療，為緩解癥狀使用軟骨素或氨基葡萄糖，對有并存疾病的KOA 患者使用對乙酰氨基酚。2014 版中還提到不合適的治療，包括為了疾病改善使用軟骨素、氨基葡萄糖或利塞膦酸鹽。2019版中明確反對針灸、浴療、超聲波治療、對乙酰氨基酚、牛油果大豆未皂化物、雙醋瑞因和軟骨素，強(qiáng)烈反對使用經(jīng)皮電刺激、口服阿片類藥物、經(jīng)皮阿片類藥物、雙膦酸鹽和氨基葡萄糖。

3 小結(jié)

2019 版是對2014 版的更新和補(bǔ)充，充分體現(xiàn)了以患者為中心的目的，無論在制定方法學(xué)水平還是在指南治療內(nèi)容方面均較上一版本有明顯提高，更為系統(tǒng)、科學(xué)和全面。2019 版與2014 版內(nèi)容的主要區(qū)別見表1。該指南是在現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和研究的基礎(chǔ)上，對KOA 非手術(shù)治療的規(guī)范和指引，為我國臨床工作者提供了個體化治療決策的工具，以更好服務(wù)廣大KOA患者。

表1 2019版與2014版指南內(nèi)容的主要區(qū)別