中華中醫(yī)藥學(xué)會肝膽病分會 中華中醫(yī)藥學(xué)會中成藥分會 中國藥學(xué)會臨床藥學(xué)專業(yè)委員會

1 形成共識推薦意見/共識建議

共識達成10條共識推薦意見，1條共識建議，見表1、表2。

2 范圍

共識規(guī)定了六味五靈片治療慢性乙型肝炎的適應(yīng)癥、用法用量、療程、不良反應(yīng)及禁忌證。適用于從事肝病診療的三級、二級醫(yī)院的臨床醫(yī)生使用六味五靈片治療慢性乙型肝炎。

3 藥物基本信息

3.1 藥物組成 六味五靈片由五味子、女貞子、連翹、莪術(shù)、苣荬菜、靈芝孢子粉組成。

表1 達成的共識推薦意見

表2 達成的共識建議

3.2 功能與主治 滋腎養(yǎng)肝，活血解毒。用于治療慢性乙型肝炎氨基轉(zhuǎn)移酶升高，中醫(yī)辨證屬于肝腎不足、邪毒瘀熱互結(jié)。癥見：脅肋疼痛，腰膝酸軟，口干咽燥，倦怠乏力，納差，脘脹，身目發(fā)黃或不黃，小便色黃，頭昏目眩，兩目干澀，手足心熱，失眠多夢，舌暗紅或有瘀斑，苔少或無苔，脈弦細(xì)。

3.3 政策準(zhǔn)入情況 2017年六味五靈片被列入國家醫(yī)保。

4 臨床問題清單

共識回答11個臨床問題，具體見表3。

表3 臨床問題清單

5 共識推薦意見及建議

5.1 適應(yīng)證 六味五靈片適用于伴有轉(zhuǎn)氨酶升高的慢性乙型肝炎，包括纖維化程度較高及早期肝硬化的階段。根據(jù)證素和證型分析，其中醫(yī)適應(yīng)癥包含肝腎陰虛、毒、瘀、熱等要素。臨床可見脅肋隱痛，腰膝酸軟，倦怠乏力，身目發(fā)黃或不黃，手足心熱，失眠多夢，兩目干澀，朱砂掌，赤縷紅絲，脅下痞塊，舌暗紅或有瘀斑，苔少或無苔，脈弦細(xì)。

5.2 慢性乙型肝炎 西醫(yī)診斷：慢性乙型肝炎，ICD/|11編碼：1E51.0Z；中醫(yī)診斷：肝著病，TCD編碼：BNG170。

5.2.1 六味五靈片能夠治療伴有氨基轉(zhuǎn)移酶升高的慢性乙型肝炎，發(fā)揮保護肝臟、降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)的作用[1,2]。需要抗病毒治療患者，六味五靈片聯(lián)合干擾素或口服核苷(酸)類似物，能夠更快速降低ALT和(或)AST水平，提高ALT、AST復(fù)常率[3-6](證據(jù)級別：B，強推薦)。

5.2.2 六味五靈片能夠顯著降低伴黃疸的慢性乙型肝炎患者的總膽紅素(TBil)水平[7,8](證據(jù)級別：B，弱推薦)。

5.2.3 六味五靈片與抗病毒藥物聯(lián)用能夠協(xié)同抑制HBV病毒復(fù)制，獲得病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA檢測不到)，HBeAg陰轉(zhuǎn)及HBeAb陽轉(zhuǎn)[9-11](證據(jù)級別：C，弱推薦)。

5.2.4 六味五靈片能夠提高慢性乙型肝炎患者的總體療效(包括臨床癥狀改善、ALT、AST、TBil等肝功能指標(biāo)改善和乙肝病毒水平下降)[12,13](證據(jù)級別：C，強推薦)。

5.3 乙肝肝纖維化或肝硬化診斷及治療 西醫(yī)診斷：肝纖維化或肝硬化，ICD/|11編碼：DB93.2Z；中醫(yī)診斷：肝積病；TCD編碼：BNG043；積聚；TCD編碼：BNG040。

六味五靈片聯(lián)合核苷(酸)類抗病毒藥物或胸腺五肽可用于乙肝肝纖維化和肝硬化伴氨基轉(zhuǎn)移酶升高患者，能顯著降低患者的ALT、AST水平[14-19](證據(jù)級別：C，強推薦)，降低血清中肝纖四項(HA，LN，PC/|Ⅲ，Ⅳ/|C)水平[20-23](證據(jù)級別：C，弱推薦)。對于影像學(xué)檢查異常的脾臟厚度、脾靜脈內(nèi)徑、門靜脈內(nèi)徑均有縮小趨勢[24,25]，能夠提高乙肝肝纖維化或肝硬化患者的總體療效(臨床癥狀改善、ALT、AST、TBil等肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)，或纖維化指標(biāo)好轉(zhuǎn))[26](證據(jù)級別：C，弱推薦)。

5.4 用法用量及療程 用法用量：口服，成人一次1.5g(3片)，一日3次。療程：慢性乙型肝炎療程1～2月，肝纖維化和肝硬化治療時連續(xù)給藥不低于6個月。(共識建議)

6 安全性

6.1 不良反應(yīng) 六味五靈片上市前Ⅱ期臨床研究期間，未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)；Ⅲ期臨床研究中各項安全性指標(biāo)均未見有臨床意義的變化。檢索六味五靈片上市后發(fā)表的臨床研究文獻，有7項研究提及藥物不良反應(yīng)，研究設(shè)計均以六味五靈片與一種抗病毒西藥(包括恩替卡韋、替比夫定、阿德福韋、α/|干擾素聯(lián)用)聯(lián)合應(yīng)用作為中西醫(yī)聯(lián)合治療組，以西藥抗病毒藥物作為對照組，比較兩組的療效和安全性。分析研究結(jié)果中描述的不良反應(yīng)，有些明顯屬于抗病毒藥物的已知不良反應(yīng)(如白細(xì)胞、血小板明顯減少、脫發(fā)、流感樣癥狀與α/|干擾素相關(guān)[27,28]，一過性肌酸磷酸激升高與替比夫定有關(guān))；除此之外的其他不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胸悶、惡心、上腹不適、腹瀉、牙齦出血、皮疹、失眠等不良反應(yīng)[29,30]，程度較輕，可自行緩解或經(jīng)短期對癥處理后緩解[31]，以上研究中患者均未停藥，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異[32]。檢索國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品不良反應(yīng)報告，未見六味五靈片相關(guān)不良反應(yīng)報告。六味五靈片具有良好的安全性(證據(jù)級別：C，弱推薦)。

6.2 禁忌癥 孕婦禁用。

6.3 注意事項 忌煙酒及辛辣刺激食物。服用時以溫水送服，飯前、飯后均可，服藥前后2小時內(nèi)不要飲茶水。

共識主要起草單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院、中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心

共識主要起草人：李秀惠、李麗、景婧、柏兆方、劉慧敏

指導(dǎo)委員會專家：錢英、王靈臺、張俊富、陳建杰、聶廣、尹常健

方法學(xué)專家：陳薇

臨床和藥學(xué)專家(按姓氏拼音排序)：安紀(jì)紅、曹祥夢、常占杰、陳士俊、陳薇、郭佳、郭朋、過建春、胡建華、邢宇峰、季偉、賈建偉、姜竹成、靳貴春、李剛、李筠、李秀惠、李勇、梁瑞敏、劉方軍、柳盛、盧秉久、羅生強、潘建忠、喬秀麗、石磊、史昌河、孫建華、王勤英、王睿林、楊洪軍(藥學(xué))、楊微波、袁有斌、趙文霞、趙艷玲