黃燕婷 吳杰

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通過(guò)對(duì)終產(chǎn)品抽樣進(jìn)行無(wú)菌檢驗(yàn)來(lái)判斷、評(píng)價(jià)無(wú)菌工藝是否有效曾是業(yè)界所用的一種主要方法。但后經(jīng)研究表明，這一方式所得出的結(jié)果是無(wú)法代表整批產(chǎn)品的真實(shí)無(wú)菌狀態(tài)的[1]，由此探索，便得出了通過(guò)驗(yàn)證無(wú)菌工藝及其無(wú)菌水平來(lái)保證仿制藥符合一致性評(píng)價(jià)的研究策略。本文也將以此為研究背景，進(jìn)行如下分析。

1 一致性評(píng)價(jià)研究的策略方向

生產(chǎn)工藝是決定仿制藥無(wú)菌水平的一個(gè)關(guān)鍵要素。由于無(wú)菌注射劑中所含的微生物成分在自身組合構(gòu)成上具有一定的特性，使得其在無(wú)菌注射劑中的分布存在不均勻性，因此，單靠傳統(tǒng)的抽樣檢測(cè)所得出的無(wú)菌注射劑成品一致性評(píng)價(jià)結(jié)果是無(wú)法有效代表整批成品的無(wú)菌情況的。所以，國(guó)際上對(duì)于無(wú)菌注射劑一致性評(píng)價(jià)主要側(cè)重對(duì)無(wú)菌保證工藝設(shè)計(jì)合理性、所用工藝與設(shè)備的無(wú)菌驗(yàn)證兩個(gè)方向。在二者均達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上，才能保證無(wú)菌工藝的可靠性[2]。概括地說(shuō)，現(xiàn)階段，對(duì)于無(wú)菌注射劑的一致性評(píng)價(jià)研究主要采用的是前期工藝與設(shè)備無(wú)菌驗(yàn)證與后期試劑成品抽樣檢測(cè)相結(jié)合的策略。從這一視角來(lái)說(shuō)，無(wú)菌注射劑一致性評(píng)價(jià)研究其實(shí)就是評(píng)價(jià)注射劑無(wú)菌保證工藝是否有效的研究。

就目前相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，要進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，一般需選擇一個(gè)實(shí)物標(biāo)準(zhǔn)——參比制劑，通過(guò)對(duì)仿制藥與參比制劑進(jìn)行處方、工藝的比較，來(lái)確保二者的關(guān)鍵質(zhì)量屬性具有一致性，從而達(dá)到仿制藥與原研藥（參比制劑）在藥品質(zhì)量、療效上一致的目標(biāo)。

2 無(wú)菌注射劑一致性評(píng)價(jià)研究策略簡(jiǎn)析

一般來(lái)說(shuō)，參比試劑的選取有效性對(duì)無(wú)菌注射劑一致性評(píng)價(jià)結(jié)果具有直接的影響[3]。因此，無(wú)菌注射劑一致性評(píng)價(jià)研究須要以合理的、符合一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的原研藥作為參比試劑，并遵循一定的評(píng)價(jià)原則和參照標(biāo)準(zhǔn)。本文對(duì)無(wú)菌注射劑一致性評(píng)價(jià)研究策略的分析將主要從參比試劑的選取原則、仿制藥與參比制劑處方、工藝比較的主要內(nèi)容兩個(gè)方面著手。

2.1 參比制劑的選取原則

無(wú)菌注射劑一致性評(píng)價(jià)研究不僅要注重對(duì)評(píng)價(jià)對(duì)象，即仿制藥劑的一致性評(píng)價(jià)，還要注重對(duì)參比試劑，即原研藥的深入了解。這也是進(jìn)行提升仿制藥一致性評(píng)價(jià)水平策略研究的一個(gè)思考點(diǎn)。具體的，參比試劑的選擇需要遵循以下幾點(diǎn)原則。

第一，對(duì)于國(guó)內(nèi)無(wú)菌注射劑一致性評(píng)價(jià)的研究，要以國(guó)內(nèi)上市的原研藥為參比試劑的第一選擇，若未上市，擇優(yōu)先選擇已在美國(guó)、歐盟或日本上市的對(duì)應(yīng)原研藥作為參比試劑[4]。

第二，要注重所選原研藥真實(shí)處方與上市處方的完全一致，盡量選擇原研企業(yè)生產(chǎn)的藥品，若該企業(yè)停產(chǎn)，可選擇有美國(guó)橙皮書(shū)標(biāo)識(shí)RS 的藥品或國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）成員國(guó)上市的原研藥作為替代制劑。

2.2 一致性評(píng)價(jià)的研究?jī)?nèi)容

本文的無(wú)菌注射劑一致性評(píng)價(jià)內(nèi)容主要包含兩項(xiàng)，一是對(duì)參比制劑的處方進(jìn)行分析，得到其關(guān)鍵的質(zhì)量屬性；二是對(duì)參比制劑的工藝進(jìn)行分析，得到其關(guān)鍵的工藝屬性。

處方上，可以根據(jù)參比制劑的說(shuō)明書(shū)或相關(guān)處方資料找出無(wú)菌注射劑中的輔料種類(lèi)（Q1）及其用量（Q2），根據(jù)一致性評(píng)價(jià)相關(guān)要求，若二者Q1 相同且Q2 差異＜5%，則可初步證明所研究的無(wú)菌注射劑與參比制劑在處方上一致。但在這一研究過(guò)程中，可能會(huì)存在部分輔料不易獲取、輔料用量難以確定的技術(shù)困難。此外，若所研究的無(wú)菌注射劑附帶專(zhuān)用溶劑，還需要保證專(zhuān)用制劑通參比制劑處方相同。在不影響藥物安全性和有效性的前提下，所研究注射劑中所含的PH 調(diào)節(jié)劑、抑菌劑、緩沖劑和抗氧劑的處方，可以同參比制劑有差異。

工藝上，無(wú)菌注射劑一致性評(píng)價(jià)研究需要重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容有：滅菌工藝選擇的合理性與其驗(yàn)證、生產(chǎn)相關(guān)用料與工具（原輔料、設(shè)備、包裝等）的無(wú)菌保證、關(guān)鍵步驟和參數(shù)的確定、質(zhì)控流程、工藝驗(yàn)證、過(guò)量灌裝情況等。在此過(guò)程中，還應(yīng)格外注意對(duì)工藝雜質(zhì)的控制與相關(guān)數(shù)據(jù)的記錄分析（一致性評(píng)價(jià)中藥物安全性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)在于揭示仿制藥與參比制劑雜質(zhì)譜的差異），為確保無(wú)菌仿制注射劑的安全性提供依據(jù)。另外，當(dāng)發(fā)所研究產(chǎn)品與參比制劑在生產(chǎn)工藝存在差異，卻無(wú)法簡(jiǎn)單判斷不同工藝的產(chǎn)品臨床效果是否具有差異時(shí)，較理想的方法是將其與不良反應(yīng)數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)，鎖定造成不良反應(yīng)的關(guān)鍵要素及其分布差異的具體情況，并做進(jìn)一步的研究與驗(yàn)證，直至問(wèn)題被合理解決[5]。

對(duì)于無(wú)菌注射劑一致性評(píng)價(jià)研究策略，其主要的研究?jī)?nèi)容包括但不限于處方、參比試劑原料藥（供應(yīng)商、純度、質(zhì)量控制指標(biāo)等）、輔料與包裝材料（質(zhì)量、可及性、備案情況等）、相溶性和穩(wěn)定性、有效性及質(zhì)量對(duì)比研究、制備工藝、無(wú)菌工藝要點(diǎn)與無(wú)菌水平驗(yàn)證，等等。

3 結(jié)語(yǔ)

本文對(duì)無(wú)菌注射劑一致性評(píng)價(jià)研究策略的分析也主要停留在借鑒、參考相關(guān)研究資料和成果的層面上，尚缺乏技術(shù)方面的創(chuàng)新。通過(guò)本文，使我了解到，無(wú)菌注射劑是目前仿制藥行業(yè)的重要研究項(xiàng)目之一，同時(shí)也是醫(yī)療上不可或缺的一類(lèi)藥品。現(xiàn)階段，基于國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究，已經(jīng)形成了相對(duì)規(guī)范的研究仿制藥質(zhì)量與效果一致性評(píng)價(jià)的方法。而與此同時(shí)，這些驗(yàn)證或保證仿制藥與參比制劑品質(zhì)、療效一致性評(píng)價(jià)的方法還存在一定的局限，如不同類(lèi)型注射劑在參比制劑的選取上是有一定限制的。但隨著醫(yī)療及醫(yī)藥技術(shù)的逐漸進(jìn)步，提升原研藥本身質(zhì)量和有效性、提高無(wú)菌注射劑等仿制藥劑一致性評(píng)價(jià)驗(yàn)證水平的新方法也一定會(huì)隨之出現(xiàn)，為提高藥品的安全性和有效性，保障人民用藥安全、有效而保駕護(hù)航。