蘇慧霞 李海銘 崔欣潔 董冰子 胡建霞 付正菊

青島大學附屬醫(yī)院，山東 青島 266001

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量減低、骨組織微結構損壞，致骨脆性增加、易骨折為特征的全身性骨病[1]，已成為一種世界性的健康問題，其臨床表現(xiàn)主要為腰背痛、活動障礙和脊柱變形等，更有甚者會導致殘疾[2]。目前用于防治骨質(zhì)疏松的藥物如雙膦酸鹽、降鈣素及雷洛昔芬等[1，3]，主要是通過抑制骨吸收發(fā)揮作用，無法促進骨組織生成修復。目前雖已證實特立帕肽可促進骨形成，但其治療可能與遲發(fā)型持續(xù)性高鈣血癥的高發(fā)病率相關，且應用時長不宜超過24月[1，4]，其用藥方式、劑量等都是需要關注的問題[5]。因此，需要發(fā)現(xiàn)更安全有效的促進骨形成的措施。

HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物)是目前最常用的防治心血管疾病的藥物。許多研究表明他汀類藥物除了眾所周知的降脂作用外還具有抗氧化，抗增殖和抗炎等作用[3]，他們可能是一種潛在的治療骨質(zhì)疏松的藥物。越來越多的研究對他汀類藥物作用于骨骼的機制進行探索，它們之間相關性逐漸引起人們關注[6]，一些結果表明他汀類使用者與未使用者相比骨轉(zhuǎn)換標志物、骨折風險及骨密度等相關指標存在差異，可能會在骨質(zhì)疏松的臨床治療中發(fā)揮重要作用[7]，但還有一些研究表明其間無明顯相關性。本研究搜集國內(nèi)外隨機對照試驗進行Meta-分析，目的是為了全面評估他汀類藥物對骨代謝的影響，進一步明確其是否可改善骨轉(zhuǎn)換指標及骨密度，以期為他汀類藥物治療骨質(zhì)疏松的臨床應用及研究進一步提供可靠證據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象

計算機檢索PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國循證醫(yī)學數(shù)據(jù)庫、CBM等數(shù)據(jù)庫收集建庫至2019年11月發(fā)表的關于他汀類藥物對骨代謝影響的RCTs，中文檢索詞：“骨代謝”“他汀類藥物”“骨形成”“骨密度”“骨鈣素”等，英文檢索詞：“Osteoporosis”“Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors” “statins” “bone metabolism”“bone mineral density”“osteocalcin”“bone fracture”“bone formation”“bone regeneration”“Osteoprotegerin”等。(1)納入標準：①研究設計類型RCTs，n≥10；②試驗組為他汀類藥物治療，對照組為安慰劑或其他藥物；③最終結局指標為骨密度或骨形成標志物水平。(2)排除標準：①數(shù)據(jù)結果重復的發(fā)表文獻；②隊列研究、病例對照研究、動物實驗、會議摘要等；③使用全身性激素治療者；④嚴重心肝腎功能不全患者；⑤所需數(shù)據(jù)無法提取者。

1.2 研究方法

納入文獻篩選：由兩位研究者對檢索出的文獻篩選，確定文獻是否符合要求，若兩者意見不一致或有爭議可通過討論達成一致，必要時可納入第三位研究者進行商議。

質(zhì)量評價與資料提取：由2名研究者采用Cochrane Reviewer’s Handbook偏倚風險評價工具對納入文獻進行評價，如果存在的偏倚嚴重減弱研究結果的可信性為“高風險”；若偏倚不影響研究結果為“低風險”；若偏倚引起對研究結果的懷疑則為“不確定”。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3及Stata15.1對數(shù)據(jù)進行Meta分析，效應指標即為各變量的SMD，各個效應指標均給出95%CI和點估計，應用I2值及χ2檢驗來判斷統(tǒng)計學的異質(zhì)性，若I2<50%，表明各項研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定模型進行分析；若I2≥50%，表明各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機模型分析，必要時可進一步對可能產(chǎn)生異質(zhì)性的原因進行敏感性分析、Mate-回歸及對主要因素進行亞組分析。

2 結果

2.1 檢索結果及納入文獻的基本特征

根據(jù)檢索策略，初步檢索到相關文獻為1 535篇，其中RCTs共113篇，閱讀題目和摘要后排除文獻83篇，對剩余的30篇進行全文閱讀，進一步排除11篇，其中因數(shù)據(jù)不全或人數(shù)過少排除6篇，數(shù)據(jù)重復2篇，另外3篇文獻因?qū)嶒灲Y果記錄與結果討論不夠全面充分，商議后予以排除，最終納入符合標準的文獻為24篇，患者治療組852例，對照組798例。對于有2個及以上治療干預組的研究，根據(jù)Cochrane Reviewer’s Handbook指導，對其數(shù)據(jù)予以整合或剔除后再用于進一步分析。納入文獻基本特征為表1。

2.2 納入文獻的方法學質(zhì)量評價(圖1)

2.3 他汀類藥物對骨代謝標志物的影響

Meta分析結果表明，應用他汀類藥物治療會顯著改善骨鈣素水平(SMD=0.22，95%CI： 0.06～0.37，I2=0%，P=0.006)(圖2)，行亞組分析結果示中文亞組、英文亞組及辛伐他汀亞組均可見他汀類藥物對骨鈣素水平變化有積極作用，而在非辛伐他汀亞組中未觀察到(SMD=0.27，95%CI：0.02～0.56，P=0.06，I2=0%)，亞組間差異無統(tǒng)計學意義(Chi2=0.34，P=0.85，I2=0%)。同樣，他汀類藥物可對骨特異性堿性磷酸酶產(chǎn)生影響(SMD=0.32，95%CI： 0.15～0.49，P=0.0002，I2=35%)，中文文獻亞組分析結果示他汀類藥物可改善其水平，而在英文文獻中治療組與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義(SMD=0.13，95%CI：0.09～0.36，I2=0%，P=0.25)(圖3)，且兩亞組間的差異具有顯著統(tǒng)計學意義(Chi2=6.59，P=0.01，I2=84.8%)。對所有研究結局的敏感性分析結果表明沒有單獨的研究對合并效應的大小產(chǎn)生影響，Begg’s和Egger’s檢驗均無明顯發(fā)表偏倚。由于所納入的研究結局中含PINP、骨保護素文獻數(shù)目較少，雖然分析結果示他汀藥物對骨保護素(OPG)具有作用(SMD=0.80，95%CI：0.14～1.45，I2=62%，P=0.02)，對PINP無影響(SMD=0.35，95%CI：0.10～0.80，I2=73%，P=0.13)，但要明確其相關性需要更多臨床試驗。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 The characteristics of the included studies

圖1 質(zhì)量評價圖Fig.1 Quality of bias assessment of the included studies

圖2 他汀類藥物對血清骨鈣素影響的森林圖Fig.2 Forest plot displaying standard mean difference and 95% confidence intervals for the impact of statin therapy on serum osteocalcin concentrations

圖3 他汀類藥物對骨特異性堿性磷酸酶影響的森林圖Fig.3 Forest plot displaying standard mean difference and 95% confidence intervals for the impact of statin therapy on serum BALP concentrations

2.4 他汀類藥物治療對不同部位骨密度的影響

共12項研究(治療組437例，對照組437例)報告了腰椎骨密度的結果[9，12，17，19-22，26-30]，表明他汀類藥物可以改善腰椎骨密度(SMD=0.35，95%CI：0.14～0.56，P=0.001，I2=59%)。在中文組和非辛伐他汀組均可見其積極作用，余亞組未觀察到。見圖4。

共11項研究(治療組395例，對照組400例)結局指標中描述了他汀類藥物治療后股骨頸骨密度的結果[9，12，20-23，26-30]，兩組間差異具有統(tǒng)計學意義(SMD=0.32，95%CI：0.03～0.16，P=0.03，I2=75%)。亞組分析也可見組間存在差異。

共7項研究含有他汀類藥物對股骨Ward’s三角區(qū)骨密度結果的描述[9，20，22，23，26-28]，結果示他汀類藥物可改善股骨Ward’s三角區(qū)骨密度(SMD=0.36，95%CI：0.01～0.71，P=0.04，I2=77%)。

共5項研究報道了股骨粗隆骨密度的數(shù)據(jù)[9，20-22，26]，結果示應用他汀類藥物治療后股骨粗隆骨密度可得到改善(SMD=0.46，95%CI：0.03～0.78，P=0.006，I2=59%)。

共4項研究有全髖關節(jié)骨密度的數(shù)據(jù)[9，12，23，30]，僅在中文亞組結果可見其影響全髖關節(jié)骨密度(SMD=0.37，95%CI：0.03～0.71，P=0.03，I2=0%)。

圖4 他汀類藥物治療對骨密度影響的SMD結果的效果評估和異質(zhì)性總結Fig.4 Summary of effect estimates and heterogeneity on the SMD results for the impact of statin therapy on BMD

3 討論

他汀類藥物調(diào)節(jié)骨代謝的機制尚未完全闡明。骨代謝和脂代謝存在著巨大關聯(lián)，成骨細胞和脂肪細胞均由骨髓間充質(zhì)干細胞分化而來，他們之間此消彼長，骨量減少常伴隨骨髓腔內(nèi)脂肪增多[32]，其間的生理平衡需通過一系列信號通路調(diào)節(jié)。目前他汀類藥物影響骨代謝的一些途徑已被確定：(1)上調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)及Runx2的基因表達水平[33-34]，促進骨細胞增殖、新骨形成及成骨細胞分化成熟[35-36]。(2)激活Wnt通路和抑制PPARγ通路，防止骨質(zhì)流失[37]。(3)通過 TGF-β/Smad3 信號通路抑制成骨細胞凋亡[33]。(4)抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A，減少FPP和GGPP合成，從而促進成骨細胞分化[35]。(5)通過OPG/RANKL/RANK途徑抑制破骨細胞生成[38-39]。

本研究對24項臨床隨機對照試驗分析得出以下結論：根據(jù)不同骨骼部位進行分析，他汀類藥物使用者與非使用者相比，腰椎、股骨頸、Ward’s三角區(qū)及股骨粗隆密度較高，依據(jù)文獻發(fā)表語種及藥物性質(zhì)進一步行亞組分析示在中文組及非辛伐他汀組都表現(xiàn)出他汀類藥物可改善該部位骨密度。但全髖骨密度兩組間只在中文組中差異具有統(tǒng)計學意義。迄今為止，尚無令人信服的證據(jù)可解釋他汀類藥物對不同骨骼部位骨密度影響的差異。曾有研究指出，不同骨骼部位骨密度之間的差異可能與其對各種病理狀況反應不同相關[7]。此外，本研究表明他汀類藥物對骨鈣素、骨特異性堿性磷酸酶、骨保護素水平可產(chǎn)生積極作用，而PINP兩組間無顯著統(tǒng)計學差異。而骨特異性堿性磷酸酶僅在中文組中可見應用他汀類藥物治療有效性，余均未見兩組間差異具有統(tǒng)計學意義，考慮可能與種族差異、地理分布及其基礎疾病等有關。他汀類藥物對不同骨轉(zhuǎn)換標志物影響結果不同，可能是因各骨轉(zhuǎn)換標志物的藥物敏感性不同，也可能是全身應用治療高脂血癥所需劑量的他汀類藥物[4]，骨骼中攝取量較低，藥物濃度不足，且經(jīng)過首過代謝后到達骨組織，在骨骼中的生物利用度低[7]，都會影響其有效性。

本研究所納入的文獻均為RCTs，相對觀察性研究其結果可信度更大。然而本研究的Meta分析有幾個局限：首先，所納入的研究數(shù)量少且均為小樣本量。其次，混雜因素收集不完整，例如患者個人史、家族史、基礎疾病、運動及飲食習慣等，都有可能影響結果。第三，一些結果分析有很大的異質(zhì)性，但年齡、國家/地區(qū)、治療時間及性別等均無法解釋異質(zhì)性，無法確定其異質(zhì)性的來源。

總之，他汀類藥物可增加血清骨鈣素、骨特異性堿性磷酸酶及骨保護素水平，改善腰椎及股骨的骨密度。高脂血癥與骨質(zhì)疏松癥均為常見、多發(fā)的代謝性疾病，近年來的研究顯示高脂血癥導致的骨代謝紊亂現(xiàn)象增多，且加劇了骨質(zhì)疏松疾病的發(fā)展進程[40]。如果他汀類藥物被證實與骨骼健康相關，他們將會成為骨質(zhì)疏松同時合并有心血管疾病風險的患者的重要選擇，但對于其可行性仍需要大量的臨床證據(jù)支持。