賴金荃 張敏 郭彩霞

海南省三亞中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，海南 三亞 572000

絕經(jīng)期是由卵巢功能衰竭引起的月經(jīng)周期停止，由此產(chǎn)生的激素失衡不僅與更年期癥狀等短期紊亂有關(guān)，還與骨質(zhì)疏松、心血管疾病、中樞脂肪堆積、代謝改變和泌尿生殖器官萎縮等有關(guān)[1]。在男性中，持續(xù)的高催乳素血癥會(huì)導(dǎo)致性欲下降，勃起功能障礙，不孕和乳房發(fā)育[2]。骨吸收增加導(dǎo)致的骨密度(bone mineral density，BMD)降低常發(fā)生在伴有高催乳素血癥的性腺功能低下的男性和女性中[3]。關(guān)于催乳素血癥患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折，主要集中在患有催乳素瘤的女性[4]，然而，與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者催乳素可能相關(guān)的因素還沒(méi)有得到充分的探討。本研究的目的是評(píng)估健康絕經(jīng)后婦女的催乳素與人體測(cè)量指標(biāo)、激素水平、骨代謝指標(biāo)以及與骨密度的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 研究方案

本橫斷面研究對(duì)象為161名絕經(jīng)后婦女，在2018年1月至2019年12月期間進(jìn)行首次評(píng)估并符合納入標(biāo)準(zhǔn)的絕經(jīng)后婦女且同意參與這項(xiàng)研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：健康的絕經(jīng)后女性，年齡大于50歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往子宮切除術(shù)、卵巢手術(shù)、已知的多囊卵巢綜合征診斷、目前或過(guò)去6個(gè)月的激素使用情況以及個(gè)人婦科惡性腫瘤病史，或者內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病如催乳素瘤、糖尿病、甲狀腺疾病等。所有婦女都簽署了知情同意書(shū)，這項(xiàng)研究獲得了醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 檢測(cè)指標(biāo)

為每個(gè)知情同意的婦女建立詳細(xì)的電子文件，其中包括生活方式、人體測(cè)量學(xué)和人口學(xué)參數(shù)。測(cè)量清晨和便衣時(shí)的體重和身高，并計(jì)算體重指數(shù)(body mass index，BMI)。體重采用電子秤測(cè)量，身高采用直立體位測(cè)量。BMI=體重(kg)/身高2(m2)。抽取空腹血樣進(jìn)行生化評(píng)估，離心，血清在-80℃下保存，直至評(píng)估。

1.3 血清指標(biāo)和骨密度檢測(cè)

催乳素(PRL)、卵泡生成激素(FSH)、黃體生成激素(LH)、雌二醇(E2)的水平使用Architect i1 000分析儀(Abbott Ireland，Diagnostics Division，Lisnamuck，Longford，Ireland)檢測(cè)，其中PRL的CV%為3.1%～4.3%，F(xiàn)SH的CV%為3.2%～4.6%，LH為2.9%～4.1%，E2為1.9%～7.1%。用Abbott Architect i1 000分析儀測(cè)量總睪酮?？侰V%范圍為3.1%～8.0%，分析靈敏度為0.08 ng/mL。通過(guò)自動(dòng)分析儀(ARCHITECT-ci8200，Abbott Diagnostics Laboratories，Abbott Park，IL；Abbott 65205，Wiesbaden，Germany)酶促評(píng)估血清葡萄糖。使用放射免疫檢測(cè)法來(lái)檢測(cè)血清鈣，25-羥基維生素D(25-OH-VitD)，骨鈣素(OC)，完整甲狀旁腺激素(PTH)和尿膠原端肽(CTX)的血清水平。采用Norland-Excell Plus-XR-36型骨密度儀(Norland Medical Systems，Inc.，F(xiàn)ortAtkinson，WI)測(cè)量腰椎(L1-L4) (LS)和股骨頸(FN)兩個(gè)部位的骨密度。受試者變異系數(shù)LS為1.1%，F(xiàn)N為1.85%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0進(jìn)行。正態(tài)分布數(shù)據(jù)表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，而非正態(tài)分布的參數(shù)表示為中值和四分位數(shù)范圍。用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)了定量測(cè)量分布的正態(tài)性。由于多元分布偏離正態(tài)和正態(tài)分布，單因素分析采用非參數(shù)檢驗(yàn)，而獨(dú)立樣本的非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗(yàn)和Wilcoxon-Mann-Whitney檢驗(yàn)則相應(yīng)地用于定量測(cè)量結(jié)果的比較。催乳素與其他定量參數(shù)的相關(guān)性用Spearman相關(guān)系數(shù)表示，分類參數(shù)用Kendall’s表示。應(yīng)用多元線性回歸進(jìn)一步研究各臨床參數(shù)與對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化的催乳素(調(diào)整年齡、絕經(jīng)年限和體重指數(shù)后)之間可能存在的顯著關(guān)聯(lián)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

表1顯示了總體樣本一般臨床特征，激素及骨代謝水平和骨密度評(píng)分的平均值。年齡平均為(59.7±6.1)歲，平均絕經(jīng)時(shí)間為(8.0±1.3)年。其中催乳素為(54.98±6.15)μg/L。

表1 161名絕經(jīng)后婦女的人口學(xué)/人體測(cè)量學(xué)參數(shù)、婦科指標(biāo)、骨密度標(biāo)志物和激素指標(biāo)

表2顯示了催乳素和一般臨床特征、骨密度以及性激素水平之間的相關(guān)性分析結(jié)果?；谌丝诮y(tǒng)計(jì)學(xué)/人體測(cè)量學(xué)指數(shù)，催乳素與BMI呈正相關(guān)(r=-0.128，P=0.008)。在催乳素和WHR、腰椎及股骨頸骨密度觀察到顯著負(fù)相關(guān)性(P均<0.05)。催乳素和雌二醇(r=0.156，P=0.028)之間觀察到直接正相關(guān)。催乳素和FSH及LH之間發(fā)現(xiàn)存在顯著正相關(guān)(P均<0.05)。催乳素和睪酮水平之間也未觀察到顯著的相關(guān)性(r=0.151，P=0.062)。此外，25羥基維生素D或甲狀旁腺激素水平與催乳素顯著負(fù)相關(guān)；且OC和CTX與催乳素及骨密度顯著負(fù)相關(guān)(分別為r=-0.320，P=0.005；r=-0.343，P=0.002)。

表2 161名女性的特征與催乳素之間的相關(guān)性分析

多元回歸分析如表3所示。因變量為催乳素，自變量為年齡、YSM、LS BMD、FN BMD、BMI、腰圍、WHR、FSH、LH、雌二醇、睪酮、鈣、25羥基維生素D、PTH、OC和CTX。結(jié)果表明，年齡、YSM、LS BMD、FN BMD、FSH、LH、雌二醇、OC和CTX是絕經(jīng)后婦女催乳素的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

3 討論

本研究評(píng)估絕經(jīng)后催乳素與一般臨床特征和骨代謝指標(biāo)、激素參數(shù)以及與骨密度的關(guān)系。本研究表明催乳素與年齡、絕經(jīng)時(shí)間、FSH、PTH、LH、OC和CTX呈正相關(guān)；與BMI、LS BMD、FN BMD、雌二醇、睪酮和25羥基維生素D呈負(fù)相關(guān)，與其他混雜因素?zé)o關(guān)。進(jìn)一步研究表明年齡、BMI、絕經(jīng)時(shí)間、LS BMD、FN BMD、FSH、LH、雌二醇、OC和CTX是絕經(jīng)后婦女血清催乳素的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

表3 研究者的多元回歸結(jié)果

許多證據(jù)表明，催乳素水平異常經(jīng)常與骨骼代謝異常有關(guān)[5-6]。盡管在催乳素過(guò)表達(dá)動(dòng)物中未觀察到特定的生長(zhǎng)表型，但對(duì)催乳素過(guò)表達(dá)的小鼠胚胎的顱蓋骨的檢查表明其骨化程度低于對(duì)照組[7]。組織形態(tài)分析表明，催乳素過(guò)表達(dá)成年小鼠骨形成率降低，BMD降低[7]。催乳素對(duì)成骨細(xì)胞的直接作用可能和維持小鼠正常的骨骼和骨形成有關(guān)[7]。然而，這些動(dòng)物中雌激素降低也可能引起骨密度降低。近年來(lái)有研究表明細(xì)胞因子和催乳素在哺乳期間是骨吸收的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑以及在小鼠中作為核因子κB配體(RANKL)骨保護(hù)素(OPG)系統(tǒng)的局部受體激活劑的作用[8]。

多項(xiàng)臨床研究表明，高泌乳素血癥與對(duì)人體骨骼的有害作用有關(guān)。高催乳激素血癥和性腺功能減退的男女，其BMD降低，椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。多巴胺能激動(dòng)劑療法可降低催乳素并改善BMD，值得注意的是，月經(jīng)周期規(guī)律的高催乳激素血癥婦女的BMD也正常，這些數(shù)據(jù)與以下假設(shè)最相符：催乳素引起的性雌激素缺乏，而不是催乳素本身過(guò)高導(dǎo)致高泌乳素血癥出現(xiàn)BMD降低[9]。本研究結(jié)果中催乳素水平與年齡和激素水平呈負(fù)相關(guān)，這證實(shí)了年齡增長(zhǎng)和雌性激素水平降低會(huì)影響催乳素水平升高，而催乳素水平升高會(huì)加速骨代謝速度，引起骨量降低和骨密度降低。因此會(huì)出現(xiàn)催乳素和骨代謝以及骨密度負(fù)相關(guān)性。

有研究表明繼妊娠期間催乳素引起的PTH增加，導(dǎo)致高鈣血癥[10]。而25羥基維生素D在調(diào)節(jié)鈣磷代謝中發(fā)揮重要作用[11]，和本研究結(jié)果一致的是催乳素和PTH、25羥基維生素D以及之間呈正相關(guān)性。體重指數(shù)與催乳素之間的關(guān)系目前研究有限。本研究顯示肥胖與催乳素之間的直接獨(dú)立關(guān)聯(lián)，即使在調(diào)整年齡、絕經(jīng)年齡、骨代謝指標(biāo)、體重指數(shù)和性激素水平之后也是如此。越來(lái)越多的證據(jù)表明，與絕經(jīng)后體重指數(shù)相比，腰臀比是一個(gè)更好的代謝健康預(yù)測(cè)指標(biāo)。與絕經(jīng)前婦女相比，絕經(jīng)后婦女患中心性肥胖的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)5倍，與BMI[12]獨(dú)立相關(guān)。本研究中體重指數(shù)與催乳素有關(guān)聯(lián)，認(rèn)為這可能是催乳素升高以及雌激素降低導(dǎo)致的。

高催乳素血癥患者經(jīng)常發(fā)生骨質(zhì)流失，最近研究發(fā)現(xiàn)催乳素瘤女性的椎體骨折患病率顯著升高[4]。椎體骨折在臨床上意義重大，由于這類骨折大都合并脊柱骨密度和骨量降低，容易出現(xiàn)臨近椎體骨折以及增加其他部位骨折，增加患者的家庭負(fù)擔(dān)和死亡率[13]。在本研究中，在絕經(jīng)后女性中觀察到骨密度降低的患者較多，這也表明骨質(zhì)疏松性骨折可能作為高催乳素血癥的并發(fā)癥的證據(jù)。值得注意的是，催乳素水平升高不僅僅局限于絕經(jīng)時(shí)間較短的患者，而且在絕經(jīng)后時(shí)間較長(zhǎng)的女性中也有發(fā)生，這一發(fā)現(xiàn)與先前研究結(jié)果相一致[4],這表明催乳素對(duì)骨骼重塑影響可能不是通過(guò)調(diào)控雌激素來(lái)實(shí)現(xiàn)的[14-15]?？傊?，催乳素可能是通過(guò)調(diào)節(jié)雌激素水平對(duì)骨重建產(chǎn)生直接和間接的影響。

由于本研究選取樣本特點(diǎn)和研究設(shè)計(jì)缺陷，因此不能確定因果關(guān)系；其次不能保證受試者垂體功能是否正常，因此會(huì)給結(jié)果帶來(lái)一定不確定性；且患者均為絕經(jīng)后女性，雌激素水平生理學(xué)降低是否會(huì)影響結(jié)果有待進(jìn)一步探索。總之，本研究表明催乳素升高是致骨轉(zhuǎn)換加速、骨密度降低以及雌激素水平下降危險(xiǎn)因素。