林 軍 蘇林紅 葉小丹 朱小區(qū) 宋佳音

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是長期過量飲酒或酗酒所致的肝臟疾病，是造成肝臟功能損害的主要原因。酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH）作為ALD 的臨床常見分型，是ALD 進入肝纖維化和肝硬化的關(guān)鍵階段，是短期內(nèi)肝細胞大量壞死引起的一組臨床病理綜合征[1]。流行病學數(shù)據(jù)顯示，AH 患者30 天死亡率約15%，1 年死亡率達39%[2]。隨著人民生活水平不斷提高，近年來AH 的發(fā)病率逐年上升，但現(xiàn)有治療手段仍非常有限。中醫(yī)藥在改善AH 患者臨床癥狀，避免不良反應(yīng)方面有顯著優(yōu)勢。本文收集了中醫(yī)藥防治AH 的相關(guān)現(xiàn)代文獻，利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析其臨床用藥規(guī)律，以期為臨床治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 利用計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（WANFANG DATA）。檢索語言不限，檢索時間為建庫以來至2019 年10 月。檢索詞包括“酒精性肝炎”與“中藥”“中醫(yī)”“中醫(yī)藥”“中藥復方”等。同時，通過百度學術(shù)檢索相關(guān)文獻及被檢文章的參考文獻，以免漏檢。

1.2 文獻納入標準 （1）運用中藥復方治療AH 的現(xiàn)代文獻，文獻類型為臨床隨機或半隨機對照試驗。（2）納入的研究對象均被確診為AH，診斷標準與療效評價體系均為國內(nèi)公認的通用標準。（3）試驗組干預措施以中藥復方為主，對照組為常規(guī)治療方案；或試驗組干預措施為中藥復方聯(lián)合西藥，對照組為西藥聯(lián)合常規(guī)治療方案。（4）所納方劑對AH 均有確切療效，且藥物組成明確，加減配伍相對固定。

1.3 文獻排除標準 （1）文獻類型為綜述、經(jīng)驗總結(jié)、病例報道或文獻研究等。（2）研究對象患有其他并發(fā)癥。（3）動物實驗或機制研究類實驗。（4）干預措施為中藥復方聯(lián)合西藥或其他治療手段，對照組為常規(guī)治療方案。（5）重復出現(xiàn)的組成完全相同的方劑。（6）缺乏明確藥物組成。

1.4 中藥名稱規(guī)范 參考《中藥別名速查大辭典》[3]《中藥學》[4]，規(guī)范納入中藥的名稱，并對其藥效進行歸類。具體包括：（1）中藥別名及俗稱：如龍牙草歸為仙鶴草，烏賊骨歸為海螵蛸等；（2）中藥合寫：如將焦三仙補全為焦山楂、焦麥芽、焦神曲；（3）中藥炮制或產(chǎn)地名稱：如漢防己歸為防己。

1.5 方劑數(shù)據(jù)錄入 將所有納入方劑中含有的中藥進行錄入，如果該方劑內(nèi)含有此味中藥則記錄為“1”，反之，沒有此味中藥則為“0”。

1.6 統(tǒng)計學方法 利用Microsoft Excel 2016 對中藥的頻數(shù)、頻率及高頻藥物的藥類進行統(tǒng)計學分析。利用SPSS Statistics 19 中的系統(tǒng)聚類算法對藥物進行聚類分析；利用SPSS Modeler 14.1 中的Apriori算法挖掘中藥藥對之間的配伍關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻數(shù)、頻率及藥類統(tǒng)計結(jié)果 按上述檢索方法共檢出相關(guān)文獻262 篇，根據(jù)納入及排除標準最終篩選出有效文獻31 篇，提取并錄入可明確治療AH 方劑31 首，涉及中藥95 味，累計頻數(shù)342 次。使用頻數(shù)排列前十的中藥依次為茯苓、丹參、柴胡、山楂、茵陳、白術(shù)、葛根、澤瀉、甘草、郁金（見表1）。依據(jù)《中藥學》[4]《中藥大辭典》[5]統(tǒng)計各藥物所屬藥類，得到藥物類別17 種，利水滲濕藥使用頻數(shù)最高，達69次，補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥次之，見表2。

2.2 系統(tǒng)聚類結(jié)果 將使用頻數(shù)≥7 次的18 味藥物列為本次數(shù)據(jù)挖掘的高頻藥物。高頻藥物的累計使用頻數(shù)達200 次，占總頻數(shù)的58.48%。利用SPSS Statistics 19 中的系統(tǒng)聚類算法對高頻藥物進行聚類分析，聚類方法為組間聯(lián)接，度量標準為二分類變量中的平方Euclidean 距離，聚類結(jié)果（見圖1）。由圖可知，共得到8 個組合。C1：郁金、大黃、柴胡；C2：虎杖；C3：茵陳、葛根；C4：甘草、白芍；C5：茯苓、白術(shù)；C6：枳椇子、決明子、山楂、澤瀉；C7：葛花、陳皮、半夏；C8：丹參。

表1 藥物頻數(shù)頻率分布表（使用頻數(shù)＞2 次）

表2 藥類頻數(shù)頻率分布表

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果 利用SPSS Modeler 14.1 中的Apriori 算法對95 味中藥進行分析。設(shè)置最低條件支持度為20%，最小規(guī)則置信度為80%，最大前項數(shù)為3，最終得到29 組關(guān)聯(lián)藥物（見表3）?；陉P(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果進一步得出藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖，見圖2。

二階關(guān)聯(lián)顯示，茯苓→白術(shù)的支持度高達41.94%，茯苓→澤瀉、丹參→澤瀉、柴胡→郁金的支持度均≥30%；茯苓→澤瀉、郁金→大黃的置信度均為1；郁金→大黃的提升度為3.10，說明兩者關(guān)聯(lián)性很強。三階關(guān)聯(lián)顯示，丹參→澤瀉+茯苓的支持度最高，達35.48%；茯苓→澤瀉+丹參、茯苓→澤瀉+山楂、茯苓→澤瀉+柴胡的置信度均為1；澤瀉→枳椇子+茯苓的提升度最高，為2.42，說明三者關(guān)聯(lián)性較強。四階關(guān)聯(lián)顯示，丹參、澤瀉、山楂、茯苓、柴胡之間有一定關(guān)聯(lián)。

圖1 系統(tǒng)聚類樹狀圖

表3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析表

圖2 藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

中醫(yī)古籍中并無AH 病名，但據(jù)其癥狀往往被歸屬為“急黃”“酒勞”“瘟黃”“酒疸”等范疇，常因過度飲酒后，酒邪阻滯氣機、困阻清陽，導致酒濕內(nèi)蘊、痰瘀互結(jié)而發(fā)病[6-7]。其病位主要在肝、脾，病性以本虛標實、虛實夾雜多見[8]。脾胃虛損是AH 的內(nèi)傷基礎(chǔ)，虛、郁、痰、瘀作為主要病理因素，貫穿病程始終。

通過挖掘31 首方劑中95 味中藥的頻次頻率和藥類可知，治療AH 所涉及的藥類主要為利水滲濕藥、補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥、解表藥等。其中，清熱藥包括的藥物種類多達20 種，解表藥包括的藥物種類主要為柴胡、葛根。單味藥使用頻次＞5 的藥物有茯苓、丹參、柴胡、山楂、茵陳、白術(shù)、葛根、澤瀉、甘草、郁金、虎杖、枳椇子、葛花、半夏、陳皮、決明子、大黃、白芍、黃芩。上述結(jié)果提示，現(xiàn)代醫(yī)家治療AH 的原則以攻補兼施為主，補脾益氣的基礎(chǔ)上兼以清熱利濕，活血化瘀，疏肝解郁，理氣化痰，恰與疾病的病因、病機相符。

聚類分析結(jié)果顯示，郁金、大黃、柴胡可聚為一類。柴胡疏泄肝膽，解肌散熱；郁金行氣解郁，涼血破瘀；大黃泄熱解毒，活血破積[9]。三藥同用，功擅行氣除熱，活血化瘀。茵陳、葛根可聚為一類。茵陳清利肝膽濕熱而退黃，葛根升發(fā)脾胃清陽而除煩。白芍、甘草可聚為一類。白芍味酸而入肝，偏補肝血；甘草味甘而入脾，偏益脾氣。二藥相伍，酸甘化陰，有調(diào)和肝脾，緩急止痛之效。茯苓、白術(shù)可聚為一類。茯苓、白術(shù)均為健脾除濕要藥，茯苓長于滲濕健脾，白術(shù)功擅健脾燥濕，苓術(shù)合用，運利結(jié)合，則健脾除濕之力更強，促脾胃運化，絕痰濕復生。枳椇子、決明子、山楂、澤瀉可聚為一類。枳椇子為解酒毒要藥，可除煩止渴，通利二便，《食療本草》言其可令“酒化為水也”；決明子清肝明目，潤腸通便；山楂消食化積，散瘀活血；澤瀉利水滲濕，泄熱通淋。葛花、陳皮、半夏可聚為一類。陳皮、半夏為二陳湯主要成分，半夏得陳皮之助，則氣順而痰自消；陳皮得半夏之輔，則痰清而氣自降。二藥相使為用，共奏燥濕化痰，健脾和胃，理氣止嘔之功。而葛花味甘性涼，解酒醒脾之效強，又可防陳、夏過燥傷陰。以虎杖為代表的清熱解毒藥、以丹參為代表的活血化瘀藥可分別聚為一類。

關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示，現(xiàn)代醫(yī)家治療AH 的常用藥對及藥組主要是活血化瘀藥、利水滲濕藥、補虛藥、瀉下藥、解酒專藥、解表藥的不同組合，如活血化瘀藥→瀉下藥（郁金→大黃），消食藥→解酒專藥、活血化瘀藥（山楂→枳椇子、丹參），活血化瘀藥→利水滲濕藥（丹參→澤瀉、茯苓），利水滲濕藥→補虛藥（茯苓→白術(shù)，茯苓→白芍）等，利水滲濕藥→解表藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥（澤瀉→柴胡、丹參、茯苓）[10]。

綜上所述，酒為氣盛剽悍之品，長期過度飲酒則耗氣傷血，正氣虛衰無力抗邪，則濕熱之邪再侵，而致動火生痰、氣滯血瘀。故治當扶正祛邪，攻補兼施，健脾補虛與清熱利濕、活血化瘀、疏肝解郁、理氣化痰同用。同時，輔以葛花、枳椇子等解酒專藥增強清解酒毒之功效。本研究基于中醫(yī)藥防治AH 的現(xiàn)代文獻，采用頻數(shù)分析、系統(tǒng)聚類分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的數(shù)據(jù)挖掘方法，得出現(xiàn)代醫(yī)家治療AH 的主要原則，以期為臨床應(yīng)用和科學研究提供思路和參考。