韓萬斌 賈守洪

胰腺癌是1種惡性程度高、預后差的消化系統(tǒng)腫瘤，起病隱匿，早期診斷困難，多數(shù)患者確診時已是癌癥中后期，錯過了最佳治療時機，5年生存率低于5%。早期行根治性切除手術并聯(lián)合放化療是目前胰腺癌患者獲取長期生存的最佳治療方案[1]。糖類抗原199(CA19-9)是臨床常見的血清腫瘤標志物，對胰腺癌有較高的診斷價值[2]。既往研究表明[3-4]，異常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)對肝癌、胃癌等消化系統(tǒng)腫瘤有一定的臨床診斷價值。血管內皮細胞黏附分子-1(VCAM-1)在機體內表達與血管內皮功能、免疫功能、炎性反應存在一定關聯(lián)[5]。本研究對胰腺癌患者根治術前后的血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平進行檢測，探討血清指標與胰腺癌臨床特征、預后水平的關系，現(xiàn)報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2018年8月我院收治的89例胰腺癌患者為研究對象。納入標準：符合《胰腺癌診治指南(2014)》[6]診斷標準；均行胰腺癌根治術，術后組織病理學檢查證實為胰腺癌；入組前未接受相關放化療治療；預計生存期>3個月；均簽署手術知情同意書。排除標準：合并心、肺、肝、腎等臟器功能障礙者；合并胃腸腫瘤等其他惡性腫瘤者；合并血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病者；合并精神性疾病或認知功能障礙者；妊娠或哺乳期婦女。89例胰腺癌患者中男性40例(44.94%)，女性49例(55.06%)；年齡35～72歲，平均(51.37±8.71)歲；體重指數(shù)(BMI)20.48～23.05 kg/m2，平均(22.12±3.41)kg/m2；行胰十二指腸切除術65例(73.03%)，胰體尾切除術24例(26.97%)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 指標檢測方法

胰腺癌患者分別于術前1 d、術后7 d采集空腹肘靜脈血3 ml，以3 000 r/min的速度離心10 min，取上清液保存待檢。采用流式熒光發(fā)光免疫分析法檢測CA19-9水平，試劑盒來自上海透景生命科技有限公司；采用化學發(fā)光免疫分析法檢測PIVKA-Ⅱ水平，試劑盒來自日本富士瑞必歐株式會社；采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測VCAM-1水平，試劑盒來自上海江萊生物科技有限公司。

1.3 資料收集和隨訪

患者入院后記錄腫瘤位置、腫瘤長徑、TNM分期、分化程度、血管侵犯等臨床病理資料。術后隨訪時間為1年，記錄患者生存情況。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平與胰腺癌臨床特征相關性

腫瘤長徑>5 cm的患者血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平高于腫瘤長徑≤5 cm的患者(P<0.05)，Ⅲ～Ⅳ期患者血清CA19-9、VCAM-1水平高于Ⅰ～Ⅱ期患者(P<0.05)，腫瘤高分化患者血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平高于中低分化者(P<0.05)，血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平與腫瘤位置和血管侵犯無顯著相關性(P>0.05)，見表1。

2.2 胰腺癌患者手術前后血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平比較

胰腺癌患者術后7 d血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平均較術前降低(P<0.05)，見表2。

2.3 術前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1預測胰腺癌患者1年生存情況

89例胰腺癌患者術后1年生存61例(68.54%)，死亡28例(31.46%)，生存組患者術前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平均低于死亡組(P<0.05)，見表3。

術前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1預測胰腺癌患者1年生存情況的最佳截斷值分別為206.68 U/ml、100.22 mAU/ml、806.46 ng/ml，AUC值分別為0.717、0.713、0.802，聯(lián)合檢測的AUC值為0.858，高于CA19-9、PIVKA-Ⅱ單一檢測(P<0.05)，見表4和圖1。

表1 血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平與胰腺癌臨床特征相關性

表2 胰腺癌患者手術前后血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平比較

表3 兩組患者術前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平比較

表4 術前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1對胰腺癌預后的預測價值

圖1 術前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1預測胰腺癌預后的ROC曲線

2.4 影響胰腺癌根治術患者預后的多因素分析

將影響胰腺癌根治術患者預后的相關因素納入Cox風險比例模型，多因素分析結果顯示，CA19-9≥206.68 U/ml、PIVKA-Ⅱ≥100.22 mAU/ml、VCAM-1≥806.46 ng/ml、腫瘤高分化、血管侵犯、腫瘤長徑>5 cm是影響預后的獨立危險因素(P<0.05)，見表5。

3 討論

胰腺位置隱蔽且周圍存在較多的重要組織器官，故而胰腺癌對門靜脈、腹主動脈、膽總管胰腺段具有較高的侵襲性，早期即可發(fā)生淋巴結轉移，因而治療難度較大。目前根治手術輔助以放化療是治療胰腺癌的最佳方法，尋找影響患者生存的臨床指標對于疾病預后判斷有積極意義。

胰腺癌大多起源于胰腺導管上皮細胞，惡變的導管上皮細胞粘蛋白基因過度表達使得粘蛋白的結構發(fā)生改變，因此用于胰腺癌診斷的腫瘤標志物大多屬于粘蛋白類物質，CA19-9作為粘蛋白的一種，被廣泛應用于胰腺癌診治中[7]。謝而付等[8]學者的研究認為，胰腺癌患者血清CA19-9水平明顯高于健康人群，具有較高的診斷效能。PIVKA-Ⅱ是維生素K缺乏或拮抗劑Ⅱ誘導的蛋白，在正常個體中濃度較低，但肝癌患者即使無維生素K缺乏也可能存在較高濃度的PIVKA-Ⅱ[9]。馮紅蕾等[10]學者的研究發(fā)現(xiàn)，PIVKA-Ⅱ在肝細胞癌診斷、病情評估及療效判定中皆有較高的應用價值。VCAM-1是免疫球蛋白超家族成員，作為機體重要的細胞黏附分子參與細胞和組織的生長、發(fā)育，調節(jié)機體免疫應答、炎性反應，以及癌細胞擴散、轉移等過程[11]。VCAM-1在活化血管內皮中呈高表達，可促進腫瘤血管形成，與其配體結合后則可提高嗜酸性細胞、嗜堿性細胞、單核細胞、淋巴細胞等對腫瘤的黏附水平[12]。既往研究認為[13]，胰腺癌患者血清VCAM-1濃度高于正常人群，可將其作為早期診斷胰腺癌的血清指標。

本研究對血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平與胰腺癌病理特征的關聯(lián)性進行了探討，發(fā)現(xiàn)其與腫瘤大小、臨床分期、分化程度存在一定關聯(lián)，腫瘤直徑越大、分期越晚、分化程度越高，則上述血清指標水平越高，預后越差，分析原因與CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1直接或間接參與腫瘤轉移、擴散有關。胰腺癌患者行根治術后血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平明顯降低，提示手術達到一定療效，疾病有好轉趨勢。由于胰腺癌生存率較低，本研究對患者進行了1年隨訪，發(fā)現(xiàn)存活率為68.54%，生存組患者術前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平均低于死亡組。進一步進行ROC曲線分析，結果顯示，術前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1預測胰腺癌患者1年生存情況的最佳截斷值分別為206.68 U/ml、100.22 mAU/ml、806.46 ng/ml，AUC值分別為0.717、0.713、0.802，表明術前檢測上述血清指標對患者預后情況有較好的預測作用，而聯(lián)合檢測的AUC值為0.858，則明顯提高了單一指標的預測價值。

徐冬等[14]學者對胰腺癌根治術后患者生存相關因素進行了分析，報道稱術前CA19-9、腫瘤長徑、分化水平、鏡下血管侵犯是影響預后的獨立因素。本研究Cox多因素分析結果則顯示，CA19-9≥206.68 U/ml、PIVKA-Ⅱ≥100.22 mAU/ml、VCAM-1≥806.46 ng/ml、腫瘤高分化、血管侵犯、腫瘤長徑>5 cm是影響預后的獨立危險因素。分析原因認為，術前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1濃度過高則提示腫瘤可能出現(xiàn)轉移，不利于手術治愈性切除，而血管侵犯則在胰腺癌局部浸潤過程中發(fā)揮了一定作用[15]。胰腺癌早期進行影像學檢查和實驗室檢查后即可采取手術治療，不必進行術前病理學檢查，以免延誤治療，對預后造成不良影響。

綜上所述，胰腺癌患者血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平與腫瘤大小、臨床分期、分化程度有一定關聯(lián)，行根治術后上述指標均降低。術前血清指標對患者1年生存情況有較好的預測價值，聯(lián)合檢測可有效提高預測的特異性。本研究入組病例數(shù)過少，結構可能存在一定偏差，下一步應擴大樣本量進行多中心研究，以進一步闡明上述血清指標對預后的評估價值。

表5 影響胰腺癌根治術患者預后的多因素分析