韓萬(wàn)斌 賈守洪

胰腺癌是1種惡性程度高、預(yù)后差的消化系統(tǒng)腫瘤，起病隱匿，早期診斷困難，多數(shù)患者確診時(shí)已是癌癥中后期，錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)機(jī)，5年生存率低于5%。早期行根治性切除手術(shù)并聯(lián)合放化療是目前胰腺癌患者獲取長(zhǎng)期生存的最佳治療方案[1]。糖類抗原199(CA19-9)是臨床常見的血清腫瘤標(biāo)志物，對(duì)胰腺癌有較高的診斷價(jià)值[2]。既往研究表明[3-4]，異常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)對(duì)肝癌、胃癌等消化系統(tǒng)腫瘤有一定的臨床診斷價(jià)值。血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)在機(jī)體內(nèi)表達(dá)與血管內(nèi)皮功能、免疫功能、炎性反應(yīng)存在一定關(guān)聯(lián)[5]。本研究對(duì)胰腺癌患者根治術(shù)前后的血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平進(jìn)行檢測(cè)，探討血清指標(biāo)與胰腺癌臨床特征、預(yù)后水平的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2018年8月我院收治的89例胰腺癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《胰腺癌診治指南(2014)》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)；均行胰腺癌根治術(shù)，術(shù)后組織病理學(xué)檢查證實(shí)為胰腺癌；入組前未接受相關(guān)放化療治療；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；均簽署手術(shù)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肺、肝、腎等臟器功能障礙者；合并胃腸腫瘤等其他惡性腫瘤者；合并血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病者；合并精神性疾病或認(rèn)知功能障礙者；妊娠或哺乳期婦女。89例胰腺癌患者中男性40例(44.94%)，女性49例(55.06%)；年齡35～72歲，平均(51.37±8.71)歲；體重指數(shù)(BMI)20.48～23.05 kg/m2，平均(22.12±3.41)kg/m2；行胰十二指腸切除術(shù)65例(73.03%)，胰體尾切除術(shù)24例(26.97%)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 指標(biāo)檢測(cè)方法

胰腺癌患者分別于術(shù)前1 d、術(shù)后7 d采集空腹肘靜脈血3 ml，以3 000 r/min的速度離心10 min，取上清液保存待檢。采用流式熒光發(fā)光免疫分析法檢測(cè)CA19-9水平，試劑盒來(lái)自上海透景生命科技有限公司；采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)PIVKA-Ⅱ水平，試劑盒來(lái)自日本富士瑞必歐株式會(huì)社；采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)VCAM-1水平，試劑盒來(lái)自上海江萊生物科技有限公司。

1.3 資料收集和隨訪

患者入院后記錄腫瘤位置、腫瘤長(zhǎng)徑、TNM分期、分化程度、血管侵犯等臨床病理資料。術(shù)后隨訪時(shí)間為1年，記錄患者生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平與胰腺癌臨床特征相關(guān)性

腫瘤長(zhǎng)徑>5 cm的患者血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平高于腫瘤長(zhǎng)徑≤5 cm的患者(P<0.05)，Ⅲ～Ⅳ期患者血清CA19-9、VCAM-1水平高于Ⅰ～Ⅱ期患者(P<0.05)，腫瘤高分化患者血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平高于中低分化者(P<0.05)，血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平與腫瘤位置和血管侵犯無(wú)顯著相關(guān)性(P>0.05)，見表1。

2.2 胰腺癌患者手術(shù)前后血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平比較

胰腺癌患者術(shù)后7 d血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平均較術(shù)前降低(P<0.05)，見表2。

2.3 術(shù)前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1預(yù)測(cè)胰腺癌患者1年生存情況

89例胰腺癌患者術(shù)后1年生存61例(68.54%)，死亡28例(31.46%)，生存組患者術(shù)前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平均低于死亡組(P<0.05)，見表3。

術(shù)前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1預(yù)測(cè)胰腺癌患者1年生存情況的最佳截?cái)嘀捣謩e為206.68 U/ml、100.22 mAU/ml、806.46 ng/ml，AUC值分別為0.717、0.713、0.802，聯(lián)合檢測(cè)的AUC值為0.858，高于CA19-9、PIVKA-Ⅱ單一檢測(cè)(P<0.05)，見表4和圖1。

表1 血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平與胰腺癌臨床特征相關(guān)性

表2 胰腺癌患者手術(shù)前后血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平比較

表3 兩組患者術(shù)前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平比較

表4 術(shù)前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1對(duì)胰腺癌預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖1 術(shù)前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1預(yù)測(cè)胰腺癌預(yù)后的ROC曲線

2.4 影響胰腺癌根治術(shù)患者預(yù)后的多因素分析

將影響胰腺癌根治術(shù)患者預(yù)后的相關(guān)因素納入Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型，多因素分析結(jié)果顯示，CA19-9≥206.68 U/ml、PIVKA-Ⅱ≥100.22 mAU/ml、VCAM-1≥806.46 ng/ml、腫瘤高分化、血管侵犯、腫瘤長(zhǎng)徑>5 cm是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表5。

3 討論

胰腺位置隱蔽且周圍存在較多的重要組織器官，故而胰腺癌對(duì)門靜脈、腹主動(dòng)脈、膽總管胰腺段具有較高的侵襲性，早期即可發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因而治療難度較大。目前根治手術(shù)輔助以放化療是治療胰腺癌的最佳方法，尋找影響患者生存的臨床指標(biāo)對(duì)于疾病預(yù)后判斷有積極意義。

胰腺癌大多起源于胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞，惡變的導(dǎo)管上皮細(xì)胞粘蛋白基因過(guò)度表達(dá)使得粘蛋白的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，因此用于胰腺癌診斷的腫瘤標(biāo)志物大多屬于粘蛋白類物質(zhì)，CA19-9作為粘蛋白的一種，被廣泛應(yīng)用于胰腺癌診治中[7]。謝而付等[8]學(xué)者的研究認(rèn)為，胰腺癌患者血清CA19-9水平明顯高于健康人群，具有較高的診斷效能。PIVKA-Ⅱ是維生素K缺乏或拮抗劑Ⅱ誘導(dǎo)的蛋白，在正常個(gè)體中濃度較低，但肝癌患者即使無(wú)維生素K缺乏也可能存在較高濃度的PIVKA-Ⅱ[9]。馮紅蕾等[10]學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，PIVKA-Ⅱ在肝細(xì)胞癌診斷、病情評(píng)估及療效判定中皆有較高的應(yīng)用價(jià)值。VCAM-1是免疫球蛋白超家族成員，作為機(jī)體重要的細(xì)胞黏附分子參與細(xì)胞和組織的生長(zhǎng)、發(fā)育，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答、炎性反應(yīng)，以及癌細(xì)胞擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移等過(guò)程[11]。VCAM-1在活化血管內(nèi)皮中呈高表達(dá)，可促進(jìn)腫瘤血管形成，與其配體結(jié)合后則可提高嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等對(duì)腫瘤的黏附水平[12]。既往研究認(rèn)為[13]，胰腺癌患者血清VCAM-1濃度高于正常人群，可將其作為早期診斷胰腺癌的血清指標(biāo)。

本研究對(duì)血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平與胰腺癌病理特征的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)其與腫瘤大小、臨床分期、分化程度存在一定關(guān)聯(lián)，腫瘤直徑越大、分期越晚、分化程度越高，則上述血清指標(biāo)水平越高，預(yù)后越差，分析原因與CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1直接或間接參與腫瘤轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散有關(guān)。胰腺癌患者行根治術(shù)后血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平明顯降低，提示手術(shù)達(dá)到一定療效，疾病有好轉(zhuǎn)趨勢(shì)。由于胰腺癌生存率較低，本研究對(duì)患者進(jìn)行了1年隨訪，發(fā)現(xiàn)存活率為68.54%，生存組患者術(shù)前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平均低于死亡組。進(jìn)一步進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示，術(shù)前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1預(yù)測(cè)胰腺癌患者1年生存情況的最佳截?cái)嘀捣謩e為206.68 U/ml、100.22 mAU/ml、806.46 ng/ml，AUC值分別為0.717、0.713、0.802，表明術(shù)前檢測(cè)上述血清指標(biāo)對(duì)患者預(yù)后情況有較好的預(yù)測(cè)作用，而聯(lián)合檢測(cè)的AUC值為0.858，則明顯提高了單一指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

徐冬等[14]學(xué)者對(duì)胰腺癌根治術(shù)后患者生存相關(guān)因素進(jìn)行了分析，報(bào)道稱術(shù)前CA19-9、腫瘤長(zhǎng)徑、分化水平、鏡下血管侵犯是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。本研究Cox多因素分析結(jié)果則顯示，CA19-9≥206.68 U/ml、PIVKA-Ⅱ≥100.22 mAU/ml、VCAM-1≥806.46 ng/ml、腫瘤高分化、血管侵犯、腫瘤長(zhǎng)徑>5 cm是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析原因認(rèn)為，術(shù)前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1濃度過(guò)高則提示腫瘤可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，不利于手術(shù)治愈性切除，而血管侵犯則在胰腺癌局部浸潤(rùn)過(guò)程中發(fā)揮了一定作用[15]。胰腺癌早期進(jìn)行影像學(xué)檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查后即可采取手術(shù)治療，不必進(jìn)行術(shù)前病理學(xué)檢查，以免延誤治療，對(duì)預(yù)后造成不良影響。

綜上所述，胰腺癌患者血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平與腫瘤大小、臨床分期、分化程度有一定關(guān)聯(lián)，行根治術(shù)后上述指標(biāo)均降低。術(shù)前血清指標(biāo)對(duì)患者1年生存情況有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，聯(lián)合檢測(cè)可有效提高預(yù)測(cè)的特異性。本研究入組病例數(shù)過(guò)少，結(jié)構(gòu)可能存在一定偏差，下一步應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心研究，以進(jìn)一步闡明上述血清指標(biāo)對(duì)預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。

表5 影響胰腺癌根治術(shù)患者預(yù)后的多因素分析