商木巖 郭 帥綜述 張 強(qiáng) 樸浩哲審校

乳腺癌為中國女性惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率之首。早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療對提升乳腺癌患者生存有重要意義。但我國乳腺癌篩查開展較晚，且我國女性乳腺特點(diǎn)與發(fā)病特征和歐美國家女性有較大差異，不能直接套用國外相關(guān)指南。因此本文就國內(nèi)外乳腺癌篩查手段比較以及篩查對乳腺癌患者生存的提升展開綜述，探討適合于我國女性的乳腺癌篩查方式以及科普方法。

1 中國女性乳腺癌發(fā)病特點(diǎn)

2018年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明新診斷出的女性乳腺癌病例將達(dá)到210萬左右，幾乎占全部女性病例的1/4，發(fā)病率約占所有腫瘤16%，而其相關(guān)死亡率位居女性惡性腫瘤之首[1]。在我國，乳腺癌仍是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，2014年女性乳腺癌新發(fā)病例約27.89萬人次，占女性全部惡性腫瘤發(fā)病的16.51%，城市地區(qū)女性乳腺癌新發(fā)病例數(shù)約18.46萬，位居城市地區(qū)女性惡性腫瘤發(fā)病的首位;農(nóng)村地區(qū)女性乳腺癌新發(fā)病例約9.43萬例，位居農(nóng)村地區(qū)女性惡性腫瘤發(fā)病的第2位[2]。分年齡段來看，全國女性乳腺癌發(fā)病率在20歲之前處于較低水平，此后隨年齡增加迅速上升，并于55歲年齡組達(dá)到高峰(發(fā)病率為94.12/10萬)，而后隨年齡增長持續(xù)下降，各個年齡段的乳腺癌相關(guān)死亡率趨勢與發(fā)病率相似[3]。值得注意的是，我國乳腺癌臨床診斷分期較晚，Ⅱ期占大多數(shù)，而且乳腺癌的發(fā)病高峰年齡與西方國家2個發(fā)病高峰(60～64和≥80歲) 相比存在差異[4]，其發(fā)病更趨于年輕化，因此我國應(yīng)積極開展乳腺癌篩查項目，并且重點(diǎn)篩查人群應(yīng)該為年輕女性。

2 中國女性乳腺特征

乳腺密度是由乳房在X線照片上的呈現(xiàn)形式所判定的，其反映乳腺上皮組織和基質(zhì)組織所占的比例。美國大學(xué)放射學(xué)(American College of Radiology，ACR)乳腺成像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Breast Imaging Reporting and Data System)將乳腺的密度分為4種類型，全脂肪型(A型)、少腺體型(B型)、多腺體型(C型)、極度致密性(D型)，其中C型與D型被定義為致密性腺體。在美國，大約有2760萬(43%)40～74歲的女性乳房致密，其中大多數(shù)被歸類為C類，而相對于美國女性來說，亞洲女性擁有更高的乳房密度。目前國際上關(guān)于乳房密度和種族的研究仍然較少，中國的一項關(guān)于乳腺密度的研究，比較了45～64歲年齡段中國女性與美國女性乳腺密度的差異，該研究顯示在中國人，白人，亞裔和非裔人群中，致密性乳房(BI-RADS C型和D型)所占比例分別為49.49%，48.77%，61.66%，46.15%。基于年齡因素進(jìn)行分層提示：中國女性的乳房密度僅在50歲以下的女性中高于美國女性。進(jìn)一步對種族進(jìn)行比較提示中國50歲以下女性的乳房密度明顯高于白人[5]?？梢娭袊贻p女性其乳房腺體的特點(diǎn)之一為致密性腺體，致密性腺體降低了鉬靶檢測的靈敏度及特異度，且是乳腺癌發(fā)生的獨(dú)立危險因素。乳腺癌的監(jiān)測聯(lián)盟(Breast Cancer Surveillance Consortium，BCSC)對1 169 248位女性分析表明致密性乳房的女性患乳腺癌的相對風(fēng)險隨年齡增長逐漸增加。綜上所述，對于中國女性乳腺癌的篩查應(yīng)該更加全面，需要輔以乳腺鉬靶以外的其他影像學(xué)檢查包括乳腺超聲、乳腺核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、以及數(shù)字乳腺斷層攝影(digital breast tomosynthesis，DBT)等。

3 國際上乳腺癌篩查手段

眾所周知，目前乳腺癌篩查的目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)仍可治愈的癌癥(即較小且淋巴結(jié)陰性)，以降低乳腺癌特異性死亡率。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南(2018.V3)(NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology，NCCN)推薦年齡≥25，<40歲的女性每1～3年接受一次臨床手診，年齡≥40歲的女性每年接受一次鉬靶檢查，以及必要時接受數(shù)字乳腺斷層攝影。而對于具有高危因素的女性，指南推薦每6～12個月接受一次臨床手診，30歲后應(yīng)盡早進(jìn)行每年一次的鉬靶篩查以及25歲以后盡早進(jìn)行MRI篩查，必要時進(jìn)行數(shù)字乳腺斷層攝影。

3.1 乳腺鉬靶

自20世紀(jì)80年代篩查性乳房鉬靶在美國普及以來，美國女性乳腺癌死亡率穩(wěn)步下降，其原因是通過乳腺鉬靶檢查可做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷以及早期治療。乳腺鉬靶檢測第一項發(fā)起的隨機(jī)對照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial，RCT)-健康保險計劃(Health Insurance Plan，HIP)試驗(yàn)，該研究發(fā)現(xiàn)鉬靶篩查組乳腺癌死亡風(fēng)險下降了22%，奠定了鉬靶檢查在乳腺癌篩查中的重要地位。隨后瑞典的兩項RCTs(The Swedish Two-County試驗(yàn)，Malmo試驗(yàn))經(jīng)過30年的隨訪提示鉬靶篩查組的乳腺癌死亡率分別下降了27%～30%和22%。愛丁堡試驗(yàn)的早期結(jié)果提示鉬靶篩查組與對照組的乳腺癌相關(guān)死亡率無明顯差異，經(jīng)過長期隨訪后，鉬靶篩查組的乳腺癌相關(guān)死亡率也明顯降低，并具有統(tǒng)計學(xué)意義[6]。但加拿大國民乳腺癌普查研究-Ⅰ(National Breast Screening Study-Ⅰ，NBSS-Ⅰ)試驗(yàn)經(jīng)過16年的隨訪得出了相反的結(jié)論[7]，鉬靶篩查組乳腺癌相關(guān)死亡率較對照組高7%。目前有以下幾種解釋，其中包括初始設(shè)計問題(所有志愿者在分組之前都進(jìn)行一次高質(zhì)量的臨床檢查)、隨機(jī)分組的問題、乳腺X片攝影檢查質(zhì)量的問題等。

綜合各項RCT試驗(yàn)資料，按年齡分組分析，Hendrick等發(fā)現(xiàn)，40～49歲年齡組乳腺癌死亡率下降約18%(RR=0.82，95%CI=0.71～0.95)，有統(tǒng)計學(xué)意義。瑞典的5個RCTs的薈萃分析(排除了HIP，愛丁堡及NBSS試驗(yàn))結(jié)果顯示，對于40～49歲年齡組，研究組較對照組死亡率下降約29%(RR=0.71，95%CI=0.57～0.89)。薈萃分析數(shù)據(jù)還顯示，對于研究組來說，40歲組與≥50歲組的死亡率下降程度是相似的。綜上所述，鉬靶檢查已經(jīng)成為美國以及歐洲國家乳房篩查的主要形式。

3.2 乳腺全域數(shù)字乳房X線攝影

數(shù)字乳房X線斷層成像(DBT)是一種數(shù)字化乳房成像技術(shù)，它是由X射線源在乳房上方移動時獲得的一系列低劑量圖像構(gòu)成的，減少了乳腺組織重疊的影響。消除組織重疊增加了病變的顯著性，同時減少了組織累加造成的假陽性。兩項主要的前瞻性臨床試驗(yàn)對單獨(dú)使用全域數(shù)字乳房X線攝影(full-field digital mammography，F(xiàn)FDM)和FFDM與DBT結(jié)合篩查進(jìn)行了比較。在Oslo Tomosynthesis篩查試驗(yàn)中，加入DBT檢查可使侵襲性癌癥檢出率提高40%，假陽性降低15%[8]。意大利(STORM)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)通過乳房X線斷層掃描，癌癥檢出率從5.3/1000提高到8.1/1000，同時召回率降低了17%[9]。美國的一項回顧性研究結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用FFDM相比，F(xiàn)FDM與DBT結(jié)合篩查能夠使癌癥檢出率上升29%，同時召回率下降15%[10]。但DBT生成的圖像較多，不僅增加了放射科醫(yī)生工作量，而且增加了解讀的時間。此外，DBT本質(zhì)上仍然是一種乳房鉬靶技術(shù)，在此基礎(chǔ)上，乳腺組織致密的女性由于缺乏軟組織對比，導(dǎo)致對乳腺癌檢測率的提升非常有限。

3.3 乳腺超聲

自20世紀(jì)80年代以來，超聲作為一種輔助篩查手段在檢測乳腺癌方面顯示出了一定的優(yōu)勢。與單獨(dú)應(yīng)用篩查性乳房鉬靶檢查相比，超聲篩查結(jié)合乳房X光檢查可以增加乳腺癌額外檢出率，同時會使間斷性癌癥(乳房X線篩查陰性1年內(nèi)出現(xiàn)的乳腺癌)的發(fā)病率減半。但超聲篩查會增加召回率并且需要額外的病理檢查[11]。補(bǔ)充乳腺超聲篩查的乳腺癌額外檢出率保持在2.3/1000～3.7/1000。在最近的一項薈萃分析中，補(bǔ)充超聲篩查顯示陽性預(yù)測值為2%～8%，乳腺癌額外檢出率為4.4/1000，召回率為14%。但致密性乳腺同樣會使超聲篩查效能下降，進(jìn)而增加了病理檢查的比例。

3.4 乳腺M(fèi)RI

乳腺核磁共振成像對乳腺癌的檢測敏感性較高，能夠達(dá)到90%。即使是對高級別和非高級別DCIS的檢測，其靈敏度也能夠分別達(dá)到98%和85%[12]。幾項前瞻性的研究結(jié)果顯示，乳腺核磁成像篩查比臨床乳腺手診、乳房鉬靶、超聲以及乳房鉬靶聯(lián)合超聲都更加敏感[13]。磁共振成像的癌癥檢出率為14/1000～30/1000例高危女性，并且高達(dá)31%到52%的MRI檢測出的乳腺癌僅在MR成像[14]。另外有研究顯示對致密性乳房和乳腺癌高危女性進(jìn)行了超聲篩查和乳房鉬靶檢查后，加入MRI，癌癥檢出率從11.4/1000例增加至26.1/1000例(MRI額外檢出率為14.7/1000)。MRI的篩查也導(dǎo)致間斷性乳腺癌的發(fā)生率接近于零[15]。盡管MRI篩查有較大的獲益，但花費(fèi)較高，篩查較為復(fù)雜，因此即使是具有乳腺癌高危因素的女性接受乳腺M(fèi)RI篩查的比例也僅有20%。

3.5 乳腺Abbreviated-MRI

由于MRI檢測時間較長，有研究者提出了一種精簡的對比增強(qiáng)方法，即Abbreviated MRI(AB-MRI)，其采用檢測可疑強(qiáng)化病灶所需的最小序列數(shù)。2014年，Kuhl等[16]報道了一項回顧性研究，僅使用AB-MRI圖像，癌癥檢出率就可達(dá)到18.1/1000例。所有侵襲性腫瘤均小于1.0 cm。Choi等[17]又對具有中等乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的女性進(jìn)行了前瞻性的AB-MRI篩查研究，用傳統(tǒng)的篩查方法未發(fā)現(xiàn)乳腺癌的人群中，使用AB-MRI篩查，乳腺癌檢出率為15.1/1000例女性。腫瘤大多數(shù)為T1浸潤性癌癥，90%以上為淋巴結(jié)陰性。此外，接受數(shù)輪核磁共振檢查的女性的間隔乳腺癌發(fā)生率為零。在研究結(jié)束后的前三年內(nèi)，AB-MRI檢測陰性的人群采用乳房鉬靶或超聲均未檢測到乳腺癌，證明了AB-MRI可能與MRI篩查效能類似，并同樣可用于鑒別乳腺腫物的良惡性。AB-MRI的特異性和陽性預(yù)測值與MRI相近(94.3% vs 93.9%，24.8% vs 23.4%)[16]。AB-MRI的平均采集時間為3 min，與普通MRI所需17 min相比，大大縮短了篩查時間，顯著增加了篩查效率，AB-MRI可以作為MRI的替代技術(shù)來進(jìn)行乳腺癌的篩查。

4 中國乳腺癌篩查模式

中國抗癌協(xié)會(乳腺癌專業(yè)委員會)推出的2017版乳腺癌診治指南與規(guī)范推薦女性開始接受機(jī)會性篩查的年齡為40歲，而具有高危因素的女性可于40歲前接受篩查。群體性篩查的適宜年齡尚未確定，無大型試驗(yàn)證據(jù)支持。指南不建議對20～39歲未具有明顯高危因素以及臨床體檢正常的女性進(jìn)行篩查。對于40～69歲的女性，推薦每1～2年一次的鉬靶篩查，致密性乳腺推薦與超聲聯(lián)合篩查。對于70歲以上的女性，指南推薦每2年一次鉬靶篩查。對于具有高危因素的女性，必要時應(yīng)用MRI篩查。國外指南和國內(nèi)指南相比更注重臨床手診以及數(shù)字乳腺斷層攝影，國內(nèi)則更注重于超聲篩查，這可能是由于中國女性乳腺以及乳腺癌發(fā)病特點(diǎn)和西方女性之間存在顯著差異[18]。與西方女性相比，中國女性致密型乳腺所占比例高且發(fā)病年齡較小，因此 中國女性采用乳腺鉬靶篩查敏感度較差。西方的鉬靶篩查研究結(jié)果可能并不適用于中國女性。我國乳腺癌篩查起步較晚，未進(jìn)行過大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗(yàn)，用于篩查的方法仍需要進(jìn)一步探究。2005年我國政府計劃對10萬女性進(jìn)行乳腺X線和超聲篩查，但2年后因?yàn)槿狈Y金及篩查結(jié)果不理想而提前終止。2008～2009年原衛(wèi)生部開展了以城市婦女為主乳腺癌篩查項目，包含全國30個省份。2009～2011年國家啟動了針對農(nóng)村婦女的乳腺癌篩查項目，并納入國家重大公共衛(wèi)生項目。

在此之前，上海的研究人員于上世紀(jì)90年代進(jìn)行了乳腺自我檢查的研究，納入了207660名紡織女工，隨機(jī)分為自檢組與對照組，各組均接受乳腺鉬靶檢查。自檢組發(fā)現(xiàn)了更多的乳腺良性疾病，而2組發(fā)現(xiàn)的乳腺癌例數(shù)相似。并且通過5年的隨訪，2組的乳腺癌相關(guān)死亡率相同，均為1%[19]。雖然自檢組未取得生存獲益，但檢出了更多的小體積乳腺癌及腋下淋巴結(jié)，使就診的患者分期更早，表明自檢仍具有一定的優(yōu)勢。同時該研究影響因素較多，例如受訓(xùn)的效果，能否長期堅持自檢等，仍需要進(jìn)一步的探究。

1993～1995年，香港進(jìn)行了乳腺癌臨床體檢聯(lián)合鉬靶檢查的篩查項目[20]，納入了年齡在40～70歲的13033名女性，其中8504人接受了鉬靶篩查。該項目一共篩出了42例乳腺癌，包括16例不可觸及的乳腺癌。而有4例可觸及乳腺癌被鉬靶檢查漏診。在40～49歲年齡組，乳腺癌檢出率為4.61/1000例，在>50歲年齡組，檢出率為6.46/1000例。該研究結(jié)果提示鉬靶篩查可能在年輕人群中敏感度較低，臨床體檢聯(lián)合鉬靶檢查更加適合年輕女性的乳腺癌篩查。

榮磊等納入34825例深圳女性，結(jié)果提示與應(yīng)用單一方法進(jìn)行篩查相比，乳腺鉬靶及超聲聯(lián)合檢查的診斷準(zhǔn)確率顯著提高，所以可以考慮將超聲應(yīng)用于乳腺癌的篩查中，尤其是對年輕女性的篩查。2009～2011年，一項針對農(nóng)村女性的兩癌(宮頸癌和乳腺癌)篩查項目發(fā)現(xiàn)了306例乳腺癌患者，Wang等[21]回顧性比較了該項目中乳腺X線攝影和超聲檢查的敏感性，結(jié)果顯示乳腺超聲檢查敏感性在以下人群中顯著高于乳房X線檢查，即絕經(jīng)前女性，<55歲女性，乳房密度高(BI-RADS，C型和D型)的女性和乳腺較小的女性。年齡對乳腺X線的敏感性有顯著影響(>55歲組的敏感度是≤45歲的6.39倍)，但年齡對超聲檢查無明顯影響。乳腺密度和體積對乳腺X線和超聲檢查的敏感性也均無顯著影響。該研究結(jié)果提示在年輕的中國女性中，超聲檢查比乳房X光檢查對乳腺癌的診斷更加敏感，特別是在那些乳房密度高、體積相對較小的女性中。

而Ohuchi等[22]研究指出，60%的亞洲女性在40～49歲為致密型乳腺，輔助超聲檢查可以發(fā)現(xiàn)早期的乳腺癌變。日本的一項回顧研究納入了18 539名女性，進(jìn)行了單純臨床體檢對比臨床體檢聯(lián)合超聲的乳腺癌篩查，結(jié)果顯示臨床體檢聯(lián)合超聲發(fā)現(xiàn)了更多的乳腺癌(22例 vs 5例)，而且超聲檢查發(fā)現(xiàn)的乳腺癌病患50%為50歲以下，13例(59.1%)為早期乳腺癌。以上研究均表明輔助超聲檢查可能在中國女性的乳腺癌篩查中有較高的敏感度，并且其價格較低，易于推廣。

Li等[23]的研究納入了接受DBT篩查的1837名中國女性，結(jié)果顯示DBT乳腺癌檢出的敏感度較高，早期癌所占比例較大，提示DBT可能適用于我國女性乳腺癌的篩查.但目前缺乏大規(guī)模臨床研究，其在女性乳腺癌篩查中的價值尚不明確。

我國乳腺M(fèi)RI并未用于乳腺癌篩查，可能由于其檢查費(fèi)用高、用時較長且設(shè)備尚未普及。臺灣的一項回顧性研究[24]納入了3586名接受MRI聯(lián)合超聲篩查的無癥狀女性，結(jié)果顯示總體癌癥檢出率為47/3586例，其中27例為早期乳腺癌，超過一半(22/35，63%)患有侵襲性乳腺癌的女性年齡小于50歲，41～50歲年齡段的女性有最高的癌癥檢出率(1.97%)。MRI和超聲聯(lián)合篩查能夠有效針對我國女性乳腺癌的發(fā)病特點(diǎn)。還有研究提出乳腺M(fèi)RI篩查可用于乳腺癌高危人群，例如乳腺癌相關(guān)基因突變、既往 在 10～30 歲時接受過胸部放射治療或乳腺癌風(fēng) 險 評 估 模 型 提 示 終 生 患 癌 風(fēng) 險 20%～25%及以上。以上研究結(jié)果對我國乳腺癌篩查具有一定的參考價值。

除此之外，我國女性接受乳腺癌篩查的比例偏低。2010年一項針對中國53513名女性的調(diào)查顯示，機(jī)會性乳腺癌篩查比例僅為21.7%，而美國女性接受以鉬靶檢查為基礎(chǔ)的乳腺癌篩查率可達(dá)68.5%[25]。原因中很大一部分為我國女性對乳腺癌的認(rèn)知程度以及篩查意識較差。林波等[26]對高校的女大學(xué)生調(diào)查分析，大多數(shù)女生未意識到乳腺癌的高發(fā)性，對乳腺癌存在恐懼心理，羞于談?wù)撆c自檢。而國外研究發(fā)現(xiàn)對乳腺癌認(rèn)知程度越高其參與篩查意識越強(qiáng)。因此對中國女性來講，乳腺癌宣教尤為重要，我們可以通過社區(qū)宣講、宣傳手冊、視頻、電視媒體及公眾號等形式向女性介紹乳房自檢方法、乳腺常見疾病的表現(xiàn)形式、乳腺癌的高危因素以及篩查時間、篩查方式的選擇等，提高其防癌意識和主動參與篩查的意愿。

綜上所述，中國女性乳腺癌有快速增長及年輕化趨勢，單純增加鉬靶篩查可能并不適合中國乳腺癌篩查。臨床體檢聯(lián)合超聲檢查在致密性乳腺篩查中具有一定的優(yōu)勢，而對于非致密性腺體，鉬靶檢查具有更高的敏感度。目前，乳腺M(fèi)RI檢查仍是乳腺癌篩查中最準(zhǔn)確的檢查方式，結(jié)合我國國情尚未應(yīng)用于乳腺癌篩查中，其能否為中國女性帶來生存獲益仍需要大樣本臨床研究。除此之外，乳腺癌宣教具有重要意義，應(yīng)積極推廣。