韓少玲 吳亞兵 張家友 陳麗娟

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種起源于B細(xì)胞系的惡性漿細(xì)胞病變，其病理改變?yōu)閱慰寺∶庖咔虻鞍椎漠惓{細(xì)胞增加，臨床可表現(xiàn)為多種癥狀，累及多個(gè)器官，包括骨痛、貧血、感染、腎功能不全、溶骨性破壞及凝血功能異常等[1]。MM多具有較為明顯的異質(zhì)性，患者臨床進(jìn)程差異較大，臨床預(yù)后較難預(yù)測。近年來，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢測在疾病診斷及預(yù)后中發(fā)揮越來越重要的作用。乳酸脫氫酶(lactate dehydmgenase，LDH)是催化乳酸轉(zhuǎn)化成丙酮酸的關(guān)鍵酶，可在組織缺氧、貧血及惡性腫瘤疾病中出現(xiàn)明顯升高[2]；β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)是一種廣泛存在于真核細(xì)胞膜上的單鏈低分子蛋白質(zhì)，可反映細(xì)胞增殖活性及惡性變化的存在[3-4]。目前已有部分學(xué)者對MM患者血清LDH和β2-MG水平進(jìn)行了研究，但2種標(biāo)志物與多發(fā)性骨髓瘤患者病程及預(yù)后的關(guān)系仍存在一定爭議，尚待更大樣本研究證實(shí)。本研究以我院收治的67例初診MM患者作為研究對象，分析其水平與病程及預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年2月至2018年12月我院血液科收治的67例初診MM患者作為研究對象，納入MM組，所有患者均符合《血液病診斷及療效》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除嚴(yán)重肝功能異常、動(dòng)脈粥樣硬化及急慢性感染性炎癥疾病者。另擇同期于我院查體的100例健康志愿者作為對照組。

MM組患者男性40例，女性27例，年齡40～77歲，中位年齡58歲；IgG類46例，IgA類21例；Durie-salmon分期[6]Ⅰ期患者18例，Ⅱ期患者26例，Ⅲ期患者23例。對照組受試者男性66例，女性34例，年齡28～80歲，中位年齡50歲。經(jīng)分析，2組受試者性別組成、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

患者入院后采集空腹靜脈血，離心分離血清，保存?zhèn)溆?。采用放射免疫法測定血清β2-MG水平，實(shí)驗(yàn)儀器為全自動(dòng)Labsystems352型酶標(biāo)儀，試劑盒由北方生物技術(shù)研究所提供；LDH水平采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測定，實(shí)驗(yàn)操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

統(tǒng)計(jì)患者臨床資料；隨訪統(tǒng)計(jì)患者總生存時(shí)間，總生存時(shí)間的定義為患者初診至死亡或末次隨訪的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 MM組及對照組患者血清學(xué)指標(biāo)比較

MM組血清β2-MG、LDH水平高于對照組，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 MM組及對照組患者血清學(xué)指標(biāo)比較

2.2 血清LDH和β2-MG水平與MM組患者臨床參數(shù)的關(guān)系

不同性別、年齡、免疫球蛋白分型MM患者血清LDH和β2-MG水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；是否合并重度貧血、骨髓漿細(xì)胞比例、ECOG評分及DS分期與血清LDH和β2-MG水平相關(guān)(P<0.05)，有重度貧血、骨髓漿細(xì)胞比例>30%、ECOG評分>3分、DS分期為Ⅲ期患者血清LDH和β2-MG水平顯著高于無重度貧血、骨髓漿細(xì)胞≤30%、ECOG評分≤3分、DS分期為Ⅰ～Ⅱ期的患者(P<0.05)。見表2。

2.3 血清LDH和β2-MG水平與MM組患者預(yù)后的關(guān)系

入組患者均獲得隨訪，隨訪截點(diǎn)時(shí)間為2019年8月30日，入組患者隨訪時(shí)間為6～70個(gè)月，中位隨訪時(shí)間42個(gè)月。

對患者進(jìn)行分組，分為LDH高值組(LDH>245 U/l，27例)、LDH低值組(LDH≤245 U/l，40例)及β2-MG高值組(β2-MG>5.5 mg/l，25例)、β2-MG低值組(β2-MG≤5.5 mg/l，42例)，繪制各亞組患者預(yù)后生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)示，LDH高值組患者存活率顯著低于LDH低值組(P<0.05)；β2-MG高值組患者存活率顯著低于β2-MG低值組(P<0.05)。詳見圖1～2。

2.4 MM患者預(yù)后的多因素分析

COX多因素分析示，合并重度貧血、DS分期為Ⅲ期、LDH>245 U/l、β2-MG>5.5 mg/l是MM患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

3 討論

LDH是糖酵解途徑中的代謝酶，廣泛分布于腎、肝、脾、心肌及紅細(xì)胞、白細(xì)胞等組織或細(xì)胞中，LDH是反映細(xì)胞代謝狀態(tài)的敏感指標(biāo)，可用于提示機(jī)體無氧、缺氧酵解，同時(shí)也可提示細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化[7]。惡性腫瘤作為一種消耗類疾病，腫瘤細(xì)胞可過度攝取、消耗葡萄糖。現(xiàn)有研究表明，腫瘤細(xì)胞中存在基因調(diào)控作用失調(diào)，可出現(xiàn)LDH合成的急劇增加，另外也可通過能量代謝障礙、細(xì)胞損傷等機(jī)制增加LDH的表達(dá)及釋放，導(dǎo)致血清LDH的升高[8]。本研究結(jié)果顯示，與對照組受試者比較，MM患者可出現(xiàn)血清LDH的明顯增加，且其水平與MM患者骨髓漿細(xì)胞比例、ECOG評分及DS分期等相關(guān)，提示LDH水平可一定程度反映MM患者病程及病情嚴(yán)重程度。LDH與MM患者病情嚴(yán)重程度有一定相關(guān)，其水平可能可預(yù)測患者預(yù)后。目前已有部分研究開展了MM患者血清LDH水平與臨床資料及預(yù)后關(guān)系的研究：Gu等[9]開展的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，血清LDH升高(≥277 U/l)患者中位總生存時(shí)間為15.5個(gè)月，2年生存率為20%，而正常血清LDH水平(<277 U/l)患者中位生存時(shí)間為52.5個(gè)月，2年生存率高達(dá)81%，證實(shí)血清LDH升高M(jìn)M患者預(yù)后較差；國外開展的一項(xiàng)研究也證實(shí)，血清LDH升高與骨髓瘤患者總生存期(HR=4.289)的縮短相關(guān)[10]；但國內(nèi)開展的一項(xiàng)骨髓瘤患者預(yù)后的多因素分析顯示，血清LDH升高及正?；颊哌h(yuǎn)期總生存期及無復(fù)發(fā)生存率均無明顯差異[11]，本研究與前者研究結(jié)果類似。

表2 不同臨床參數(shù)MM患者血清LDH和β2-MG水平比較

圖1 LDH高值組、LDH低值組患者Kaplan-Meier生存曲線

圖2 β2-MG高值組、β2-MG低值組患者Kaplan-Meier生存曲線

β2-MG是一種單鏈多肽低分子蛋白質(zhì)，為組織相容性抗原的輕鏈，分布于真核細(xì)胞膜上，由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生及分泌。在正常生理狀態(tài)下，β2-MG與組織相容性抗原分離后可釋放入血，以單體形式存在，通過腎小球基底膜濾過作用重吸收，在腎小管上皮細(xì)胞中降解為氨基酸。已有部分研究表明，腫瘤患者可出現(xiàn)β2-MG明顯升高[12]，本研究結(jié)果也證實(shí)這一點(diǎn)。目前認(rèn)為惡性腫瘤患者出現(xiàn)β2-MG明顯增高的機(jī)制為：一方面腫瘤細(xì)胞本身可合成、分泌β2-MG，腫瘤細(xì)胞旺盛的增殖代謝能力加快其合成，速度超過正常細(xì)胞；惡性腫瘤患者免疫穩(wěn)定性失衡，免疫反應(yīng)的亢進(jìn)可增加淋巴細(xì)胞活性，增加β2-MG的分泌；另一方面，惡性腫瘤患者腎小管可出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致腎臟濾過β2-MG減少，血清中β2-MG水平增加[13]。本研究結(jié)果也顯示，不同分期、漿細(xì)胞比例患者血清β2-MG差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示其水平可反映腫瘤增殖活性及病情嚴(yán)重程度，既往吳曉穎等[14]開展的一項(xiàng)研究也證實(shí)血清β2-MG與MM患者臨床分期相關(guān)，可作為評估患者病情的參考指標(biāo)，本研究與其研究結(jié)果類似。另外本研究以5.5 mg/l作為β2-MG的分界值，分析高水平及低水平β2-MG患者預(yù)后情況，結(jié)果顯示，高水平β2-MG患者預(yù)后較差，且COX多因素分析也提示高β2-MG水平是MM患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往秦小琪等[3]對666例MM患者進(jìn)行預(yù)后因素的分析，結(jié)果顯示血清β2-MG水平<3.5 mg/l、β2-MG水平為3.5～5.5 mg/l及血清β2-MG≥5.5 mg/l患者中位總體生存時(shí)間分別為85.75、47.25 及35.05個(gè)月，組間比較差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；褚彬等[15]研究發(fā)現(xiàn)血清β2-MG水平≥5.5 mg/l組及<5.5 mg/l組患者無進(jìn)展生存期無明顯差異。本研究與前者研究結(jié)果類似，高β2-MG水平患者具有更差的預(yù)后，血清β2-MG水平可作為預(yù)測MM患者預(yù)后的參考指標(biāo)。

表3 MM患者預(yù)后的單因素分析

綜上，MM患者可伴有血清LDH及β2-MG水平的顯著升高，且其水平與患者病情嚴(yán)重程度、預(yù)后相關(guān)，臨床上可將其作為早期預(yù)測患者遠(yuǎn)期預(yù)后的參考指標(biāo)。但本研究樣本量較少，且對MM患者臨床資料收集有限，未來仍有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行詳盡數(shù)據(jù)的收集以探究血清LDH及β2-MG水平在MM患者預(yù)后中的應(yīng)用價(jià)值。