姚晶 李鴻 夏東

膽囊癌是膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，近年來(lái)其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]。膽囊癌早期診斷困難，且易發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移，病人預(yù)后較差，5年生存率小于5%[2-3]。目前，外科手術(shù)仍是膽囊癌病人實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存的首選方法，因此，早期診斷和治療是改善病人預(yù)后的關(guān)鍵[4]。研究證實(shí)全身炎癥和局部免疫反應(yīng)在惡性腫瘤進(jìn)展和病人預(yù)后中具有重要價(jià)值[5]。系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)指數(shù)(systemic inflammation response index,SIRI)是一種新的炎癥指標(biāo)，由中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞數(shù)目計(jì)算獲得，可反映機(jī)體免疫與炎性反應(yīng)間的平衡狀態(tài)[6]。研究報(bào)道，術(shù)前SIRI可作為腎透明細(xì)胞癌、肝癌、胰腺癌等惡性腫瘤病人預(yù)后可靠的預(yù)測(cè)因子[7-9]。但目前國(guó)內(nèi)尚少見關(guān)于術(shù)前SIRI對(duì)膽囊癌病人預(yù)后影響的報(bào)道。本研究通過(guò)分析膽囊癌病人的臨床病理資料和預(yù)后情況，探討術(shù)前SIRI值對(duì)病人預(yù)后影響。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

回顧性分析2009年1月～2019年2月都江堰醫(yī)療中心普外科收治的126例接受外科治療的膽囊癌病人的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；所有病人均接受外科手術(shù)治療；術(shù)后病理證實(shí)為膽囊癌；所有病人均為初診，術(shù)前未接受任何抗腫瘤治療；臨床病理資料完整；術(shù)后按時(shí)復(fù)查并獲得隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他系統(tǒng)腫瘤者；術(shù)前存在自身免疫性疾病、嚴(yán)重感染等可能影響炎癥指標(biāo)的其他疾病；圍術(shù)期出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥；合并嚴(yán)重心肺功能障礙；隨訪期間因其他疾病導(dǎo)致死亡者；臨床病歷資料不完整者。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共計(jì)126例病人納入本研究。

收集病人的一般資料(性別、年齡、身高、體重和體質(zhì)量)、術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查(外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)等)影像學(xué)結(jié)果、病理結(jié)果、TNM分期及完整的治療及隨訪資料等。根據(jù)術(shù)前外周血血常規(guī)計(jì)算SIRI，SIRI=單核細(xì)胞×中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞。

二、方法

1.治療方法：126例病人全部接受外科手術(shù)治療，其中行膽囊癌根治術(shù) 81例(其中包括腹腔鏡膽囊切除術(shù)后再次行根治術(shù)者)和姑息性膽囊切除術(shù)45例。術(shù)后予以輔助化療。前期病人化療方案并不規(guī)范和統(tǒng)一，化療藥物包括氟尿嘧啶、絲裂霉素、阿霉素等；后期組化療方案以吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑靜脈全身化療為主。

2.分組：繪制SIRI判斷病人術(shù)后生存狀態(tài)的ROC曲線，通過(guò)Youden 指數(shù)確定最佳分界值，以此分界值將病人分為高SIRI組和低SIRI組。比較兩組病人臨床病理參數(shù)及預(yù)后的關(guān)系。

3.隨訪：采用門診復(fù)診和電話隨訪。術(shù)后半年內(nèi)每月行增強(qiáng)CT復(fù)查，半年后每3月行CT復(fù)查，明確腫瘤有無(wú)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。隨訪終止時(shí)間為2020年1月30日，隨訪時(shí)間為1～60個(gè)月。總生存期(overall survival,OS)定義為從手術(shù)之日起至任何原因?qū)е虏∪怂劳龌螂S訪截至的時(shí)間。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用ROC曲線分析確定SIRI最佳分界值將計(jì)量資料轉(zhuǎn)換為二分類資料；計(jì)量資料用例(%)表示，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制兩組膽囊癌病人的生存曲線，兩組病人生存情況分析采用Log-rank檢驗(yàn)；膽囊癌病人OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素采用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析。P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.術(shù)前SIRI的計(jì)算及最佳分界值：根據(jù)病人術(shù)前外周血中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，根據(jù)上述公式算出SIRI，繪制SIRI評(píng)估病人術(shù)后生存狀態(tài)的受試者工作特征(ROC)曲線。結(jié)果顯示，曲線下面積為0.855(95%CI：0.757～0.952)，通過(guò)Youden指數(shù)計(jì)算SIRI評(píng)估病人術(shù)后生存狀態(tài)的最佳分界值為1.398，其對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度分別為0.516、0.920，根據(jù)最佳分界值將病人進(jìn)行分組，126例膽囊癌病人中低SIRI組(SIRI<1.398) 81例，高SIRI組(SIRI≥1.398) 45例。見圖1。

圖1 術(shù)前SIRI評(píng)估膽囊癌病人術(shù)后生存狀態(tài)的ROC曲線

2.術(shù)前SIRI水平與膽囊癌病人臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系：兩組病人年齡、性別、有無(wú)合并膽囊結(jié)石、病理類型、腫瘤大小等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組病人病理分化程度、Nevin分期、浸潤(rùn)深度、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 術(shù)前不同SIRI水平膽囊癌病人臨床病理資料的比較(例)

3.兩組病人的生存分析：本研究的隨訪時(shí)間為1～60個(gè)月，126例病人中死亡107例，5年生存率為15.08%(19/126)，平均生存時(shí)間為(26.36±20.29)個(gè)月，高SIRI組病人1、3、5年生存率分別為48.89%(22/45)、22.22%(10/45)、6.67%(3/45)，低SIRI組病人1、3、5年生存率分別為64.20%(52/81)、38.27%(31/81)、19.75%(16/81)；Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示，高SIRI組病人OS短于低SIRI組(χ2=7.302,P=0.007)。見圖2。

圖2 高SIRI組和低SIRI組病人OS生存曲線

4.膽囊癌病人術(shù)后OS的單因素和多因素分析：利用Cox回歸模型，影響病人OS的單因素分析結(jié)果顯示，病理分化程度、Nevin分期、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度、手術(shù)方式和術(shù)前SIRI值與病人OS相關(guān)(P<0.05)；年齡、性別、有無(wú)合并膽囊結(jié)石、病理類型、腫瘤大小與病人OS無(wú)關(guān)(P>0.05)。多因素分析結(jié)果顯示，Nevin分期、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式和術(shù)前SIRI均是影響病人OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 膽囊癌病人OS單因素和多因素Cox分析

討論

惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與腫瘤細(xì)胞本身惡性特征有關(guān)，且還與腫瘤微環(huán)境有關(guān)[10]。炎癥細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移及抑制抗腫瘤免疫等[11]。因此可利用全身炎癥標(biāo)志物來(lái)評(píng)估惡性腫瘤病人的預(yù)后。中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞等在炎癥反應(yīng)中扮演著重要角色。中性粒細(xì)胞可通過(guò)分泌腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-6、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等細(xì)胞因子的途徑促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移[12-14]。淋巴細(xì)胞可通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與遷移起到抗腫瘤的作用[15]。單核細(xì)胞可分化形成腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤相關(guān)的血管生成及抑制局部抗腫瘤免疫反應(yīng)[7]。中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞水平與惡性腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)，不同指標(biāo)組合起來(lái)，已被證實(shí)與多種惡性腫瘤病人的預(yù)后相關(guān)[16-18]。SIRI作為以三者為基礎(chǔ)的炎癥指標(biāo)，已被證明其對(duì)腎透明細(xì)胞癌、肝癌、胰腺癌病人預(yù)后評(píng)估具有重要的臨床價(jià)值[7-9]。

本研究分析了SIRI水平與膽囊癌病人臨床病理資料的關(guān)系，結(jié)果顯示，不同 SIRI水平組間病理分化程度、Nevin分期、浸潤(rùn)深度、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果提示病理分化程度、Nevin分期、浸潤(rùn)深度、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理因素影響著SIRI水平的高低，進(jìn)而影響病人術(shù)后生存與疾病進(jìn)展，這些臨床特征與病人機(jī)體免疫、炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，通過(guò)血象指標(biāo)體現(xiàn)機(jī)體疾病情況。本研究結(jié)果顯示，高SIRI組病人1、3、5年生存率均低于低SIRI組病人；Kaplan-Meier分析顯示，高SIRI組病人OS短于低SIRI組(P<0.05)；多因素分析顯示，術(shù)前SIRI是影響病人OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)果提示，術(shù)前高SIRI水平可增加膽囊癌病人術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，其價(jià)值在于針對(duì)術(shù)前SIRI水平較高的膽囊癌病人術(shù)后及時(shí)予以恰當(dāng)?shù)膫€(gè)體化的治療，從而改善其預(yù)后。

本研究Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析顯示，Nevin分期、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式也是影響膽囊癌病人OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。研究報(bào)道，膽囊癌病理分期是影響病人預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。膽囊癌病理分期越晚表明腫瘤浸潤(rùn)膽囊壁的程度及侵犯鄰近器官越嚴(yán)重，預(yù)后越差。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是膽囊癌最常見的一種轉(zhuǎn)移方式，與膽囊的淋巴回流有關(guān)，影響癌細(xì)胞的浸潤(rùn)程度，從而影響病人預(yù)后[20-21]。因此淋巴結(jié)的清掃在膽囊癌根治術(shù)中具有重要價(jià)值，可明顯改善病人預(yù)后。根治性切除術(shù)是目前唯一能改善膽囊癌預(yù)后的方法，是病人獲得長(zhǎng)期生存的重要治療措施[22]。因此，對(duì)于晚期膽囊癌病人若無(wú)明顯手術(shù)禁忌證，不要輕易放棄手術(shù)治療，若病人沒發(fā)生肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可予以擴(kuò)大根治術(shù)，此手術(shù)方案與姑息性手術(shù)相比療效更好。