王勇 陶治鶴 田少斌

膠質(zhì)母細胞瘤(glioblastoma,GBM)是最難治愈的5大腫瘤之一,也是成人最常見的原發(fā)性惡性腦腫瘤,異質(zhì)性和侵襲性較高,導(dǎo)致致殘率和病死率高,預(yù)后差[1]，其表觀遺傳學(xué)機制可能是異檸檬酸脫氫酶1和2基因突變、表皮生長因子受體異常激活、血小板源性生長因子受體異常激活、BRAF突變等。目前其治療方案是綜合治療,以最大限度地安全切除為主,并于術(shù)后輔以放療與化療[2-3]。膠質(zhì)母細胞瘤是生長最快的實體瘤之一,盡早進行放療或許可抑制癌細胞增殖,改善預(yù)后,但目前對進行放療的時機仍未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[4]。山常國等[5]研究顯示，盡早進行放療可增加膠質(zhì)母細胞瘤病人總生存期,降低死亡率,仇振巍[6]認為，手術(shù)與放療間隔時間并不影響膠質(zhì)母細胞瘤病人術(shù)后預(yù)后。我們對80例新發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤病人的臨床資料進行回顧性分析。

對象與方法

一、對象

本院2013年6月～2016年8月收治的新發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤病人80例,年齡20～78歲,平均年齡(48.56±8.23)歲,男49例,女31例。按照術(shù)后行放療時間不同分為3組：<30天組(27例)、30～60天組(26例)和>60天組(27例)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)均患有新發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤，其診療均符合《2014EANO指南:未分化神經(jīng)膠質(zhì)瘤和膠質(zhì)母細胞瘤的診斷和治療》[7];(2)經(jīng)組織病理檢查證實為膠質(zhì)母細胞瘤;(3)均行手術(shù)切除。排除標(biāo)準(zhǔn):資料不全者或在圍術(shù)期死亡者;復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤或繼發(fā)性、多發(fā)性、多部位膠質(zhì)母細胞瘤。本研究已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

二、方法

1.治療方法：所有病人入院后均完善相頭顱CT、MRI等檢查,明確病灶位置及大小,以非功能區(qū)作為手術(shù)入路,在不損害功能區(qū)的前提下,進行近全切除或部分切除最大限度地切除病灶,術(shù)后予以放療(總劑量60 Gy,分為30次)治療。同時，連續(xù)42天口服替莫唑胺(TMZ)膠囊(江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司,規(guī)格:50 mg/粒,國藥準(zhǔn)字H20040637),劑量為75 mg/m2,每天1次。同步放化療期結(jié)束后4周,采用TMZ 5/28方案(TMZ 150～200 mg/m2,5天,28天為1個周期,共6個周期)進行輔助化療。3組病人一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 3組病人一般資料比較

2.觀察指標(biāo)：記錄3組病人性別、年齡、發(fā)病部位、腫瘤直徑、術(shù)前KPS評分、手術(shù)切除范圍、美國東部腫瘤協(xié)作組織(ECOG)表現(xiàn)狀態(tài)評分等基線資料指標(biāo)。 KPS評分是Karnofsky功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn),評分范圍為0～100分,分數(shù)越高,說明病人健康狀況越佳。近全切除定義為不考慮視覺殘留增強腫瘤的MRI切除,同時考慮到T1對比增強以及FLAIR信號信息[8]。總生存時間為病人首次手術(shù)時間至死亡或末次隨訪的時間。

3.隨訪：3組病人隨訪截止時間為2019年8月;記錄3組病人總生存期,Kaplan-Meier法繪制生存曲線,分析死亡風(fēng)險。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié)果

1.3組病人3年總生存情況比較：3組病人隨訪期間各出現(xiàn)1例失訪,共失訪3例;<30天組3年總生存率為46.16%(12/26)，中位生存時間為32(10～36)個月；30～60天組3年總生存率為48.00%(12/25)，中位生存時間為32(9～36)個月；>60天組3年總生存率為42.31%(11/26)，中位生存時間為30(8～36)個月;Kaplan-Meier生存曲線分析顯示,3組病人3年死亡風(fēng)險比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Log-rank X2=0.046,P=0.977)。見圖1。

圖1 3組病人3年總生存時間比較

2.死亡組與存活組病人相關(guān)資料比較：死亡組病人年齡、KPS評分、手術(shù)切除范圍與存活組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。影響新發(fā)GBM病人生存時間的單因素分析，見表2。

表2 影響病人生存時間的單因素分析

3.影響病人死亡的危險因素分析：多因素COX回歸分析顯示，年齡≥65歲(HR=2.162)、術(shù)前KPS評分<80分(HR=1.634)、部分手術(shù)切除(HR=3.241)是導(dǎo)致新發(fā)GBM死亡的危險因素,見表3。

表3 影響病人死亡的COX回歸分析

討論

GBM是難以治愈的最常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤之一,主要表現(xiàn)為頭痛、肢體癱瘓、癲癇、視力障礙、感覺障礙、失語等神經(jīng)壓迫癥狀,甚至死亡，其發(fā)病率較高,病死率和致殘率高[9-10]，目前其治療標(biāo)準(zhǔn)是最大范圍地安全切除,但由于GBM侵襲性強,部位特殊,難以真正做到完全切除,常輔以放化療[11]。GBM癌細胞增殖速度迅猛,存在早期放療抑制腫瘤增長,并改善預(yù)后的可能。梁進華等[12]提出，對于GBM病人,盡早在術(shù)后進行放療可增加其總生存時間。Loureiro等[13]持不同看法。目前，對于是否盡早進行術(shù)后放療以及最佳手術(shù)與放療間隔仍缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究GBM病人的3年的存活率為45.45%,與鐘瓊等[14]報道的存活率相近。年齡、術(shù)前KPS評分、手術(shù)切除范圍均對GBM病人的生存情況有影響,與鄭宗泰等[15]、Jiang等[16]研究結(jié)果一致。對于老年人,機體基礎(chǔ)疾病較多,手術(shù)耐受能力下降,較多接受部分切除手術(shù),術(shù)后接受放化療幾率下降,無法更好清除殘余的癌細胞,導(dǎo)致OS較短,預(yù)后較差[17]。術(shù)前KPS評分越高,說明病人的機體狀況越好,越能耐受手術(shù)與放化療。在放化療過程中,可利用異檸檬酸脫氫酶1和2(IDH1/2)基因突變、表皮生長因子受體異常激活、血小板源性生長因子受體異常激活、BRAF突變等表觀遺傳學(xué)特征,予以生物靶向治療。手術(shù)切除范圍越大,腫瘤對腦組織的壓迫作用越小,顱內(nèi)壓越接近正常范圍,為后續(xù)的放化療提供良好的耐受能力[18]。手術(shù)殘留癌細胞是引起GBM病人術(shù)后原位復(fù)發(fā)的主要原因,應(yīng)最大限度切除腫瘤,爭取全切除,達到磁共振顯示T1增強消失,T2、FLAIR異常信號可較前無明顯變化，減少癌細胞殘留,抑制腫瘤增殖,改善預(yù)后[19-20]。

性別、發(fā)病部位、腫瘤直徑、ECOG表現(xiàn)狀態(tài)評分、手術(shù)與放療間隔均對GBM病人的平均OS無統(tǒng)計學(xué)意義上的影響,與Vaness等[21]研究結(jié)論一致。Sun等[22]、何東杰等[23]認為，手術(shù)與放療間隔延長,未及時抑制癌細胞增殖,腫瘤體積增大,壓迫正常腦組織,顱內(nèi)壓增高,可造成病人OS縮短,存活率下降,這可能與本次研究樣本量較少,GBM的病理分級等有關(guān)。本研究為單中心、回顧性研究,實驗樣本量僅為80例,未對腫瘤分子進行相關(guān)研究,且不可避免地存在不同程度的主觀及客觀誤差,還需進一步進行更大樣本量的前瞻性、多中心性研究,以探索治療GBM的最佳手術(shù)與放療間隔時間。

綜上所述,對于新發(fā)GBM病人,術(shù)后與放療時間間隔對于預(yù)后并無明顯影響,而年齡、術(shù)前KPS評分和手術(shù)切除范圍會影響病人不良預(yù)后。