文圖/《中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥》主筆 潘 鋒

“北京癌癥防治學(xué)會(huì)食管癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)成立大會(huì)暨食管癌綜合治療研討會(huì)”9月6日在北京舉行，專(zhuān)委會(huì)以提高我國(guó)食管癌精準(zhǔn)防治水平為目標(biāo)，通過(guò)打造高水平科研交流平臺(tái)，凝聚基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化和臨床各研究領(lǐng)域?qū)＜业闹腔酆土α?，開(kāi)展更多高質(zhì)量有中國(guó)特色的食管癌轉(zhuǎn)化研究和多中心臨床研究，提高我國(guó)食管癌多學(xué)科綜合診療水平和患者5年生存率，為世界食管癌研究貢獻(xiàn)中國(guó)力量，為推進(jìn)“健康中國(guó)2030”作出新貢獻(xiàn)。

專(zhuān)委會(huì)主任委員、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)、北京癌癥防治學(xué)會(huì)輪值理事長(zhǎng)沈琳教授介紹說(shuō)，專(zhuān)委會(huì)成員單位來(lái)自北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院等全國(guó)70 多所醫(yī)院，覆蓋了內(nèi)科、外科、放療科、影像、病理科等學(xué)科的臨床醫(yī)生和從事基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的學(xué)者。研討會(huì)期間，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科樊青霞教授向筆者介紹了我國(guó)食管癌防治現(xiàn)狀和治療新進(jìn)展。樊青霞教授指出，面對(duì)我國(guó)居高不下的食管癌發(fā)病率和死亡率，提高我國(guó)食管癌整體診療水平需要防治結(jié)合，預(yù)防一定要走在前面。

食管癌成因復(fù)雜

樊青霞教授說(shuō)，近年來(lái)癌癥已成為嚴(yán)重威脅人民生命健康的全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題，食管癌是我國(guó)高發(fā)特發(fā)的消化系統(tǒng)腫瘤，每年全國(guó)新發(fā)食管癌約24.6 萬(wàn)例，死亡18.8 萬(wàn)例。我國(guó)是食管癌發(fā)病大國(guó)，根據(jù)2018 GLOBOCAN 數(shù)據(jù)估算，中國(guó)食管癌發(fā)病及死亡均占全球50%以上。長(zhǎng)期以來(lái)由于食管癌治療領(lǐng)域進(jìn)展非常緩慢，導(dǎo)致大量患者不能得到有效治療，晚期食管癌患者吞咽困難甚至不能吃飯，生存質(zhì)量明顯下降。目前我國(guó)中晚期食管癌患者5年生存率不足20%，努力提高食管癌綜合診療水平對(duì)于提升國(guó)家重大疾病防治能力和實(shí)現(xiàn)“健康中國(guó)2030”既定目標(biāo)有著十分重要的意義。

樊青霞教授主持學(xué)術(shù)報(bào)告

樊青霞教授介紹說(shuō)，食管癌是在多因素影響下發(fā)生的一種非常復(fù)雜的疾病，食管癌是綜合因素共同作用的結(jié)果。河南省林縣是我國(guó)食管癌高發(fā)地區(qū)之一，“水不通，路不通，食管不通”是解放初期林縣的真實(shí)寫(xiě)照。20 世紀(jì)60～70年代，來(lái)自北京和河南的專(zhuān)家深入林縣食管癌高發(fā)區(qū)現(xiàn)場(chǎng)開(kāi)展食管癌人群普查并建立了基礎(chǔ)研究和臨床研究協(xié)作組。研究人員調(diào)查發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)鼐用穸嗄陙?lái)形成了喜歡食用熱燙食物的飲食習(xí)慣，人們喜歡將鍋里滾燙面條盛出來(lái)后馬上就吃，這種飲食習(xí)慣是誘發(fā)食管癌的一個(gè)非常重要的原因。

另外由于新鮮瓜果蔬菜少，當(dāng)?shù)鼐用裰饕秤秒缰剖卟?，而長(zhǎng)期存放的酸菜中亞硝酸鹽含量都比較高。除飲食因素外調(diào)查還發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)鼐用瘾@得清潔水源非常困難，久居山區(qū)的人主要是飲用儲(chǔ)存的雨水，水樣分析化驗(yàn)發(fā)現(xiàn)林縣水質(zhì)較差，水中亞硝酸鹽含量較高，水質(zhì)不好等環(huán)境因素也是造成林縣食管癌高發(fā)的原因之一。

除飲食習(xí)慣和環(huán)境因素外，調(diào)查人員還發(fā)現(xiàn)林縣家族聚集性食管癌發(fā)病現(xiàn)象較為常見(jiàn)，有時(shí)甚至可以看到一個(gè)家族幾代人或同一代人中多人罹患食管癌，說(shuō)明食管癌并不是單基因遺傳性病而是具有遺傳易感的腫瘤，目前已有的基礎(chǔ)研究也證實(shí)了食管癌遺傳易感基因的存在。因此，不健康飲食生活習(xí)慣、不良環(huán)境因素、高負(fù)荷遺傳易感基因共同導(dǎo)致林縣食管癌高發(fā)，此外，牙齒缺失、吸煙、飲酒等也都可能是食管癌發(fā)病的潛在危險(xiǎn)因素。樊青霞教授補(bǔ)充介紹說(shuō)，我國(guó)食管癌高發(fā)區(qū)主要位于太行山脈沿線(xiàn)地區(qū)，包括河南、河北、山西、安徽以及江蘇的部分地域，食管癌高發(fā)區(qū)人群的特點(diǎn)是有著共同的飲食生活習(xí)慣和遺傳背景，由于遺傳易感基因食管癌高發(fā)區(qū)也可見(jiàn)更多的家族聚集性患者。

樊青霞教授強(qiáng)調(diào)，食管癌發(fā)病是一個(gè)多因素、多步驟、多階段的結(jié)果，但現(xiàn)在70%的食管癌患者確診時(shí)都已是中晚期，造成這一現(xiàn)狀的原因一方面是由于食管癌早期癥狀隱匿，篩查難度大，患者就診時(shí)間晚；另一方面是中國(guó)食管癌在發(fā)病人群、高危因素、病理類(lèi)型等方面都具有“中國(guó)特色”。食管有兩種類(lèi)型上皮細(xì)胞，一種是鱗狀上皮細(xì)胞，一種是腺上皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞覆蓋于食管內(nèi)膜，鱗狀上皮細(xì)胞主要起到作用，腺上皮具有分泌黏液功能。研究發(fā)現(xiàn)，西方食管癌以腺癌居多，好發(fā)于食管癌中下段以及胃食管結(jié)合部，與肥胖、反酸、巴雷特食管等因素有關(guān)； 我國(guó)90%以上食管癌為鱗癌，好發(fā)于食管中上段，與飲食、喝酒、煙草等因素有關(guān)，早期林縣的調(diào)查結(jié)果也發(fā)現(xiàn)患者基本上都是鱗癌，中西方食管癌之間的巨大差異甚至可以被認(rèn)為是兩種疾病。近年來(lái)發(fā)表的多個(gè)研究顯示，東西方食管癌具有明顯不同的基因突變譜，提示針對(duì)不同靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物在東西方人群可能會(huì)顯示不同的療效。

篩查有助早診早治

樊青霞教授說(shuō)，中晚期食管癌患者由于腫瘤負(fù)荷高往往多已失去根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，而目前中晚期食管癌的治療手段還非常有限，治療難度大，患者預(yù)后差，因此早期診斷對(duì)于早期治療，減少食管癌向中晚期進(jìn)展，提高治愈率和生存率就顯得尤為重要。

樊青霞教授介紹，食管是人體消化系統(tǒng)的食物通道，食物進(jìn)入食管后通過(guò)食管的收縮再進(jìn)入到胃里面。如果食管癌早期病變沒(méi)有到達(dá)食管肌層患者癥狀并不明顯，如果早期病變僅局限于食管表面的黏膜層，患者可能偶爾會(huì)感覺(jué)有異物感或燒灼感，但由于癥狀不典型不特異，因此常常不會(huì)引起重視，醫(yī)生也很難從臨床表現(xiàn)上發(fā)現(xiàn)早期食管癌。到了食管癌中期患者會(huì)有吞咽不利的感覺(jué)或伴有胸肺疼痛，偶爾會(huì)出現(xiàn)吞咽困難；晚期食管癌患者有比較嚴(yán)重食管梗阻現(xiàn)象，表現(xiàn)為吞咽困難、只能食用流質(zhì)飲食等。

樊青霞教授說(shuō)，林縣是我國(guó)食管癌高發(fā)區(qū)，早期對(duì)林縣食管癌篩查采用的方法是食管拉網(wǎng)技術(shù)。食管拉網(wǎng)法就是將一個(gè)球囊連上一根管子，接受篩查的人先把球囊吞下去，給球囊充氣后再把球囊拉出來(lái)，將得到食管上皮脫落細(xì)胞進(jìn)行涂片染色和病理診斷。食管拉網(wǎng)技術(shù)通過(guò)簡(jiǎn)單培訓(xùn)就可以操作，成本低比較適合于大規(guī)模篩查，是早期食管癌篩查的主要方法。食管鋇餐造影也是食管癌常用的檢查方法之一，如出現(xiàn)食管黏膜中斷的影像學(xué)征像需要提高警惕。CT、PETCT 等影像學(xué)檢查在早期食管癌沒(méi)有特殊表現(xiàn)，在中晚期食管癌可有影像學(xué)改變。腫瘤標(biāo)志物已在多種癌癥的早期篩查中開(kāi)始得到應(yīng)用，如檢測(cè)肝癌的甲胎蛋白，檢測(cè)前列腺癌的PSA 等，有些食管癌患者CEA、CA199 等腫瘤標(biāo)志物升高但并不特異，但目前還沒(méi)有一種非常特異的食管癌腫瘤標(biāo)志物。

樊青霞教授介紹說(shuō)，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)的進(jìn)步胃鏡技術(shù)也不斷得到發(fā)展，胃鏡能夠直接觀察到食管是否存在病變，通過(guò)對(duì)疑似病變部位取材和病理診斷實(shí)現(xiàn)食管癌早期診斷，但胃鏡對(duì)技術(shù)操作要求較高，需要投入較大的人力和財(cái)力，因此目前進(jìn)行大規(guī)模的人群食管癌胃鏡篩查還很難做到。胃鏡篩查可用于食管癌高發(fā)區(qū)的研究性篩查，對(duì)于高發(fā)區(qū)有家族遺傳背景的高風(fēng)險(xiǎn)人群可通過(guò)定期胃鏡篩查進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)控，一般建議對(duì)有食管癌家族史的45 歲以上高危人群進(jìn)行定期胃鏡篩查，通過(guò)篩查發(fā)現(xiàn)的早期食管癌大多可以通過(guò)手術(shù)完全切除。對(duì)于反復(fù)出現(xiàn)食管癌不典型癥狀且不緩解者，通過(guò)胃鏡篩查可以及時(shí)明確診斷，因此早期胃鏡篩查還是很有必要的。樊青霞教授強(qiáng)調(diào)，面對(duì)我國(guó)居高不下的食管癌發(fā)病率和死亡率，預(yù)防和減少食管癌發(fā)病要加強(qiáng)健康教育，引導(dǎo)人們改變生活方式和生活習(xí)慣，同時(shí)要加強(qiáng)對(duì)重點(diǎn)人群和高發(fā)區(qū)高危人群的篩查。

免疫治療值得期待

樊青霞教授指出，食管癌治療要進(jìn)行精準(zhǔn)分期，手術(shù)仍是早期食管癌的首選治療方法。但由于食管癌異質(zhì)性較高，因此早期有可能就已經(jīng)發(fā)生了遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這就要求術(shù)前需要通過(guò)CT 等現(xiàn)代化檢查手段明確食管癌是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，以便給手術(shù)提供準(zhǔn)確的分期指導(dǎo)，手術(shù)后要根據(jù)病理結(jié)果等謹(jǐn)慎評(píng)估是否需要進(jìn)行放療或化療等輔助治療。樊青霞教授繼續(xù)介紹說(shuō)，食管癌局部晚期是指腫瘤只局限在食管而沒(méi)有發(fā)生遠(yuǎn)處臟器的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，局部晚期是爭(zhēng)取患者獲得較好生存期的一個(gè)非常重要的治療階段，綜合治療有助于提高局部晚期患者生存獲益。食管癌晚期是指腫瘤出現(xiàn)遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，晚期患者既可能是確診時(shí)就已經(jīng)是晚期，也可能是手術(shù)、放化、化療后腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展到晚期，晚期患者的治療目標(biāo)是通過(guò)采取綜合治療手段提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。

樊青霞教授說(shuō)，目前腫瘤內(nèi)科在食管癌治療方面主要還是以化療為主，化療仍是食管癌治療的基石。但化療手段仍比較有限，氟尿嘧啶、順鉑、伊立替康、紫杉類(lèi)都是可選擇的化療藥物，現(xiàn)在主要是使用氟尿嘧啶，其他藥物由于毒副作用較大一般都很少使用了。但無(wú)論是一線(xiàn)治療還是二線(xiàn)治療，食管癌化療有效率不高，緩解時(shí)間比較短，中位OS 獲益不足一年，對(duì)于提高患者5年生存率影響非常小，因此化療必須與手術(shù)、放療、免疫治療、抗血管生成藥物等相結(jié)合才有可能提高進(jìn)一步療效，提高PFS 和OS。

樊青霞教授介紹，免疫治療正在進(jìn)入食管癌領(lǐng)域，令人期待，但需要更多地探索免疫治療聯(lián)合現(xiàn)有治療方法的有效性和安全性，包括免疫治療聯(lián)合化療，免疫治療聯(lián)合放療，免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物治療等。近年來(lái)國(guó)際上開(kāi)展了多個(gè)食管癌免疫治療的重要研究，包括ESCORT 研究、KEYNOTE-181 研究、ATTRACTION-03 研究等，這三項(xiàng)研究結(jié)果讓人們對(duì)免疫治療在晚期食管癌領(lǐng)域的應(yīng)用有了深入認(rèn)識(shí)。其中KEYNOTE-181研究顯示，免疫治療帕博利珠單抗對(duì)比化療治療PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性食管鱗癌患者，免疫治療中位總生存時(shí)間由5.4 個(gè)月增加到12 個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低62%，達(dá)到一年以上生存的患者是化療組的三倍，其療效、長(zhǎng)期生存獲益和安全性都顯著優(yōu)于傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療且中國(guó)人群獲益更佳，如此顯著的治療水平提升是史無(wú)前例的。2019年全球首個(gè)食管癌免疫治療藥物帕博利珠單抗在美國(guó)獲批上市，2020年6月帕博利珠單抗用于二線(xiàn)晚期食管鱗癌患者治療在中國(guó)獲批。目前，多項(xiàng)針對(duì)中國(guó)局部晚期食管鱗癌患者的免疫聯(lián)合化療，作為新輔助方案的臨床研究正在進(jìn)行中。

樊青霞教授認(rèn)為，在患者免疫狀況比較好的情況下免疫治療可能會(huì)取得更好的效果，因?yàn)槊庖咧委熜枰驴乖?，初治食管癌患者腫瘤負(fù)荷比較大，釋放的新抗原也會(huì)更多，所以初治患者接受免疫治療可能療效更好。希望免疫治療能前移到復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管癌的一線(xiàn)治療，甚至前移至局部晚期患者的新輔助治療，未來(lái)食管癌一線(xiàn)治療中涌現(xiàn)出的越來(lái)越多免疫治療聯(lián)合療法，將為更多的食管癌患者提供生存獲益。

樊青霞教授說(shuō)，“免疫治療讓我們看到了食管鱗癌治療的曙光，帕博利珠單抗免疫治療在食管癌二線(xiàn)治療上的成功令人倍感鼓舞，今后如果將其用于一線(xiàn)治療甚至更早階段，可能將會(huì)有更多的患者獲益。中國(guó)食管癌治療潛力巨大，提高藥物治療可及性是提高患者生存率的關(guān)鍵之一，如何尋找優(yōu)勢(shì)人群是食管癌創(chuàng)新探索研究的方向，為患者提供精準(zhǔn)治療是提高食管癌診療有效率的重要課題?！?/p>

CSCO 食管癌指南發(fā)布

今年5月《2020 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）食管癌診療指南》（簡(jiǎn)稱(chēng)“CSCO 食管癌指南”）正式發(fā)布，樊青霞教授是該指南的執(zhí)筆專(zhuān)家組成員之一。樊青霞教授介紹說(shuō)，2017年9月，CSCO 食管癌專(zhuān)家委員會(huì)正式成立，2019年4月正式發(fā)布第1 版《2019 CSCO 食管癌診療指南》。過(guò)去的一年里基于食管癌領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展與臨床藥物實(shí)踐，在遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，廣泛征求食管癌治療領(lǐng)域的外科、放療科、內(nèi)科等相關(guān)各專(zhuān)業(yè)專(zhuān)家的意見(jiàn)，指南編寫(xiě)專(zhuān)家組更新了《CSCO 食管癌診療指南》，2020 版CSCO 食管癌指南能更好地向廣大臨床醫(yī)生介紹了食管癌最新診療進(jìn)展，助力我國(guó)食管癌診療規(guī)范化。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)高樹(shù)庚教授說(shuō)，近年來(lái)食管癌領(lǐng)域內(nèi)科治療發(fā)展迅猛，尤其在免疫治療等新型藥物與原創(chuàng)研究的推動(dòng)下受到國(guó)際廣泛關(guān)注。CSCO食管癌指南亮點(diǎn)頗多，納入了多項(xiàng)中國(guó)學(xué)者的原創(chuàng)研究。CSCO 食管癌專(zhuān)委會(huì)主任委員、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王綠化教授說(shuō)，隨著CSCO 食管癌指南的正式發(fā)布，我國(guó)食管癌診療步入新的征程。但如何將技術(shù)手段、循證證據(jù)通過(guò)指南予以更好地融會(huì)貫通還要開(kāi)展更多的普及推廣工作，從而讓我國(guó)食管癌領(lǐng)域?qū)W者更好地將其應(yīng)用于臨床實(shí)踐，為食管癌患者提供最佳治療方案。CSCO 食管癌專(zhuān)委會(huì)副主任委員兼秘書(shū)長(zhǎng)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院黃鏡教授說(shuō)，CSCO 食管癌指南的內(nèi)科部分亮點(diǎn)可以說(shuō)是從0 到1 的突破。既往內(nèi)科治療在食管癌領(lǐng)域堅(jiān)持探索，近年來(lái)我國(guó)學(xué)者開(kāi)展的大型臨床隨機(jī)臨床研究得到了國(guó)際主流機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。如何更好地將藥物進(jìn)行聯(lián)合、如何選擇藥物應(yīng)用策略、通過(guò)分子標(biāo)志物尋找合適的患者等都是今后努力的方向。

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院傅劍華教授說(shuō)，通過(guò)近幾年我國(guó)食管癌領(lǐng)域?qū)＜覀兊牟恍概?，尤其是針?duì)診療策略方面的原創(chuàng)性研究不斷增加，免疫治療探索如火如荼開(kāi)展，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)積累也越來(lái)越多，這都使來(lái)自中國(guó)研究的底氣更足，今后如何更好地將免疫治療用于臨床還有待于開(kāi)展更多研究。樊青霞教授說(shuō)，免疫治療的成功為食管癌治療帶來(lái)新的活力，為食管癌患者帶來(lái)了更多的治療選擇。由于入組患者人群具有一定差異，對(duì)我國(guó)來(lái)說(shuō)ESCORT 研究更具應(yīng)用參考價(jià)值，相信食管癌領(lǐng)域?qū)⒂瓉?lái)針對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的探索時(shí)代。

樊青霞教授等專(zhuān)家表示，中國(guó)在食管癌學(xué)術(shù)研究、診療水平和患者生存方面都具有極大的改進(jìn)潛力。以中國(guó)學(xué)者為主導(dǎo)或參與的世界級(jí)大型多中心臨床試驗(yàn)越來(lái)越多，9月19～21日召開(kāi)的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)上，帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管癌的Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-590 結(jié)果公布，達(dá)到了OS 和PFS 雙終點(diǎn)，相信這一研究將給食管癌治療格局帶來(lái)巨大變革。提高中國(guó)食管癌防治水平還有很長(zhǎng)的路要走，還有很多的工作要做，需要更多食管癌專(zhuān)家和社會(huì)力量的共同參與和努力。