程衛(wèi)英 胥冰

摘要 目的：分析癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）在肝癌診斷與鑒別中的應(yīng)用價(jià)值。方法：選取2017年1月至2018年12月陜西中醫(yī)藥大學(xué)收治的肝癌患者為肝癌組（n=120）、肝硬化患者為肝硬化組（n=100）、同期健康體檢者為對(duì)照組（n=50），測(cè)定CEA、AFP并進(jìn)行比較，同時(shí)以病理結(jié)果為參照，對(duì)CEA、AFP、CEA+AFP敏感度、特異度、準(zhǔn)確度進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果：3組CEA、AFP比較，肝癌組>肝硬化組>對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;肝癌組內(nèi)Ⅱ期CEA、AFP<ⅢA期<ⅢB期+Ⅳ期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;肝癌組內(nèi)肝細(xì)胞性肝癌CEA、AFP<膽管細(xì)胞性肝癌，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;在肝癌診斷中CEA+AFP敏感度、特異度、準(zhǔn)確度>CEA和AFP，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），CEA、AFP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：在肝癌診斷與鑒別中CEA、AFP均能夠取得較為理想的應(yīng)用價(jià)值，二者聯(lián)合更有助于提高診斷效能。

關(guān)鍵詞 肝癌;肝硬化;癌胚抗原;甲胎蛋白;TNM分期;病理類型;敏感度;特異度;準(zhǔn)確度

Abstract Objective：To analyze the practical application value of carcinoembryonic antigen（CarcinoEmbryonic Antigen，CEA）and alpha-fetoprotein（AFP）in the diagnosis and identification of liver cancer.Methods：A total of 120 patients with liver cancer admitted to from January 2017 to December 2018 were enrolled in the liver cancer group，100 patients with cirrhosis were in the cirrhosis group，and 50 healthy subjects in the same period were used as the control group.CEA and AFP were measured and performed.The sensitivity，specificity and accuracy of CEA，AFP，CEA+AFP were compared.At the same time we refer to pathological results.Results：Compared with CEA and AFP of the 3 groups，liver cancer group>liver cirrhosis group>control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.In the liver cancer group，in the stage II CEA，AFPthe difference between CEA and AFP was statistically significant（P<0.05）.There was no significant difference between CEA and AFP（P>0.05）.Conclusion：CEA and AFP can achieve better practical application value in the diagnosis and identification of liver cancer.The combination of the 2 can help improve the diagnostic efficiency and is worthy of being promoted in clinical work in the future.

Keywords Liver cancer; Cirrhosis; Carcinoembryonic antigen; Alpha-fetoprotein; TNM staging; Pathological type; Sensitivity; Specificity; Accuracy

中圖分類號(hào)：R241文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.18.032

肝癌已經(jīng)成為導(dǎo)致患者死亡的常見(jiàn)惡性腫瘤之一，近些年來(lái)無(wú)論是發(fā)病率還是死亡率均呈現(xiàn)出快速上升態(tài)勢(shì)，成為一個(gè)不可回避的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。目前已知誘發(fā)肝癌的風(fēng)險(xiǎn)因素多樣，包括感染（乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等）、行為因素（吸煙、飲酒/酗酒）、代謝因素（過(guò)度肥胖）、黃曲霉毒素接觸史等，其中尤以感染以及行為因素最為常見(jiàn)[2]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，肝癌治療手段越發(fā)多樣且以手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合療法在延長(zhǎng)患者遠(yuǎn)期生存率、改善患者生命質(zhì)量方面取得了較為理想的療效，但總體上肝癌的預(yù)后仍然較差[3]。早診斷、早治療成為改善肝癌患者預(yù)后、延長(zhǎng)其生存周期的關(guān)鍵，特別是近些年來(lái)腫瘤標(biāo)志物的不斷涌現(xiàn)使得早期發(fā)現(xiàn)肝癌已經(jīng)成為一種可能[4]?，F(xiàn)分析CEA、AFP在肝癌診斷與鑒別中的應(yīng)用價(jià)值并報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年12月陜西中醫(yī)藥大學(xué)收治的肝癌患者為肝癌組（n=120）、肝硬化患者為肝硬化組（n=100）、同期健康體檢者為對(duì)照組（n=50）。肝癌組中男74例，女46例;年齡48～73歲，平均年齡（57.89±2.34）歲;病程時(shí)間1.5～4年，平均病程時(shí)間（1.85±0.25）年;TNM分期：Ⅱ期24例，ⅢA期77例，ⅢB期11例，Ⅳ期8例;病理類型：肝細(xì)胞性肝癌112例，膽管細(xì)胞性肝癌8例。肝硬化組中男62例，女38例;年齡47～75歲，平均年齡（57.96±2.43）歲;病程時(shí)間5.5～11年，平均病程時(shí)間（9.91±0.29）年;Child-pugh分級(jí)：A級(jí)54例，B級(jí)36例，C級(jí)10例。對(duì)照組中男34例，女16例;年齡44～70歲，平均年齡（57.80±2.31）歲。3組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）經(jīng)病理學(xué)檢查確診為（原發(fā)性）肝癌或肝硬化者;2）簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）繼發(fā)性肝癌或者是病情危重，放棄接受進(jìn)一步治療者;2）研究開(kāi)始前服用過(guò)影響CEA、AFP真實(shí)性的藥物者。

1.4 研究方法 在征得所有受試者知情同意下采集空腹靜脈血3 mL，其中肝癌組及肝硬化于入院次日清晨采血，對(duì)照組與體檢當(dāng)日采血。血樣置于試管之中，3 500 r/min離心10 min后收集血清，置于豪夫邁·羅氏生產(chǎn)的Cobas E411電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀對(duì)CEA、AFP進(jìn)行測(cè)定。

1.5 觀察指標(biāo) 取不同組別以及肝癌組內(nèi)不同TNM分期、不同病理類型CEA、AFP、敏感度、特異度、準(zhǔn)確度作為觀察指標(biāo)，其中敏感度（%）=真陽(yáng)性例數(shù)/（真陽(yáng)性+假陰性）例數(shù)×100%;特異度（%）=真陰性例數(shù)/（真陰性+假陽(yáng)性）例數(shù)×100%;準(zhǔn)確度（%）=（真陽(yáng)性+真陰性）例數(shù)/（真陽(yáng)性+真陰性+假陽(yáng)性+假陰性）例數(shù)×100%[5]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間以F檢驗(yàn)，2組間以t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，以χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組CEA、AFP比較 3組CEA、AFP比較，肝癌組>肝硬化組>對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 肝癌組內(nèi)不同TNM分期CEA、AFP比較 肝癌組內(nèi)Ⅱ期CEA、AFP<ⅢA期<ⅢB期+Ⅳ期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 肝癌組內(nèi)不同病理類型CEA、AFP比較 肝癌組內(nèi)肝細(xì)胞性肝癌CEA、AFP少于膽管細(xì)胞性肝癌，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 CEA、AFP、CEA+AFP診斷效能比較 以病理結(jié)果為參照，CEA確診96例，AFP確診99例，CEA+AFP確診114例，在肝癌診斷中CEA+AFP敏感度、特異度、準(zhǔn)確度>CEA和AFP，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。CEA、AFP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

肝癌是目前嚴(yán)重影響國(guó)人身心健康及生命安全的常見(jiàn)惡性腫瘤之一，可以分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩大類，但多以原發(fā)性多見(jiàn)[6]。由于肝癌發(fā)病早期并無(wú)明顯特異性癥狀表現(xiàn)，部分患者甚至在發(fā)病之后的較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)依然毫無(wú)感覺(jué)而容易被其忽視，一旦出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、食欲不振、疲乏無(wú)力、消瘦、黃疸、嘔血等癥狀時(shí)往往已經(jīng)進(jìn)展至中晚期，生存周期急劇縮短[7]。雖然當(dāng)前肝癌的確切致病原因尚未明確，但醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為該病癥為多因素單獨(dú)或者是相互作用所致，包括病毒感染、攝入黃曲霉素污染的食物、遺傳因素、嗜酒、微量元素缺乏等[8]。然而，絕大多數(shù)患者即便是定期檢查肝功能亦無(wú)法遏制肝癌發(fā)病率的過(guò)快增長(zhǎng)[9]。肝功能正常并不能夠代表一定就沒(méi)有發(fā)生肝癌，原因在于肝癌為正常的肝細(xì)胞突變所致，而在細(xì)胞突變后就會(huì)形成癌細(xì)胞并快速分裂增殖，隨著血液循環(huán)或者是淋巴液循環(huán)轉(zhuǎn)移至肝臟其他部位或機(jī)體其他重要臟器[10]。肝癌早期癌細(xì)胞局限于肝內(nèi)，此時(shí)并不會(huì)影響其他肝細(xì)胞的正常功能，加之肝臟代償能力強(qiáng)，體積較小的癌灶不會(huì)直接對(duì)肝功能形成不良影響，因此在肝癌發(fā)病早期肝功能檢查（酶類、膽紅素、蛋白質(zhì)）往往會(huì)處于正常水平[11]。隨著病程時(shí)間的延長(zhǎng)、病情的不斷加重，肝癌病灶隨之?dāng)U大，肝癌細(xì)胞與正常肝細(xì)胞搶奪營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或進(jìn)入血管內(nèi)堵塞血管，影響肝臟血運(yùn)后就會(huì)引起肝功能損傷，此時(shí)檢查肝功能雖然能夠診斷但普遍已經(jīng)處于中晚期，治療效果隨之下降，故憑借肝功能并不能夠滿足肝癌的早診斷、早治療需求[12]。目前肝癌患者的平均病程約為2.5年，其中前2年以無(wú)癥狀為主，一旦發(fā)生典型癥狀時(shí)患者生存周期普遍僅剩0.5年左右，即便是近些年來(lái)綜合療法的應(yīng)用使得肝癌患者5年生存率由2.6%提高至20.6%，但依然處于較低水平，所以如何早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷已經(jīng)成為困擾臨床的棘手問(wèn)題之一[13]。

近些年來(lái)分子生物學(xué)的發(fā)展給包括肝癌在內(nèi)的惡性腫瘤臨床診斷工作提供了強(qiáng)有力的幫助。腫瘤分子標(biāo)志物為反映腫瘤發(fā)生、發(fā)展的一類物質(zhì)，在正常生理狀態(tài)下或不存在，或以低水平呈現(xiàn)，一旦其數(shù)值出現(xiàn)異常升高，往往預(yù)示著腫瘤的存在，并可據(jù)此辨別腫瘤的良惡性質(zhì)，從而為腫瘤診斷、治療、預(yù)后評(píng)估等提供強(qiáng)有力的幫助[14]。然而，腫瘤標(biāo)志物存在著特異性與非特異性之分，例如在乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌等惡性腫瘤診斷中常用的CEA就是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物[15]。除此之外尚有部分特異性腫瘤標(biāo)志物，如肝癌的甲胎蛋白;前列腺癌的前列腺特異抗原;肺癌的細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段等[16]。

CEA為一種包含有人類胚胎抗原特異性決定簇的酸性糖蛋白，機(jī)體多個(gè)臟器能夠分泌該蛋白，如胃部、腸道等[17]。一般情況下CEA能夠經(jīng)由胃腸道代謝，從而維持一種動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系并處于較低水平，但當(dāng)惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展期間就會(huì)導(dǎo)致部分CEA進(jìn)入血液循環(huán)以及淋巴液循環(huán)之中，由此導(dǎo)致血清CEA水平隨之提高[18]。然而，影響CEA升高的因素亦相對(duì)較多，如正處于妊娠狀態(tài)的女性、合并心血管疾病、慢性代謝性疾病等將會(huì)使得CEA出現(xiàn)異常升高且此部分人群占比高達(dá)15%～53%[19]。

AFP為卵黃囊以及肝細(xì)胞合成的糖蛋白，屬于白蛋白家族的重要成員，剛剛降生的新生兒濃度最高，隨著出生時(shí)間的延長(zhǎng)而不斷降低并被白蛋白所取代，故在成人血液之中的水平極低，肝癌發(fā)生后異常突變的肝癌細(xì)胞就會(huì)源源不斷的分泌出此種蛋白并被釋放于血液之中，使其水平升高[20]。目前AFP已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于肝癌發(fā)生、治療效果評(píng)估、預(yù)后預(yù)測(cè)等工作中。然而，除了肝癌外其他的良性疾病，如肝炎、肝硬化、遺傳性酪氨酸血癥，或者是妊娠時(shí)亦會(huì)導(dǎo)致血液中的AFP異常升高。由于CEA、AFP均會(huì)受到影響因素的干擾，使得單一應(yīng)用時(shí)不可避免的出現(xiàn)誤診情形，故將其聯(lián)合應(yīng)用十分重要。

劉永煒和吳向民[21]在其研究中證實(shí)，甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原199在健康體檢者、慢性乙型肝炎患者、肝硬化患者、原發(fā)性肝癌患者、轉(zhuǎn)移性肝癌患者中存在著明顯的差異性，3者聯(lián)合檢測(cè)能夠有效提高肝癌的診斷效率并在預(yù)后預(yù)測(cè)中具有重要的參照價(jià)值。本研究證實(shí)，肝癌組、肝硬化組、對(duì)照組CEA、AFP比較，肝癌組>肝硬化組>對(duì)照組。在肝癌診斷中CEA+AFP敏感度、特異度、準(zhǔn)確度>CEA和AFP，CEA、AFP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所得結(jié)果與已有報(bào)道相吻合。但與之不同的是，本研究進(jìn)一步分析了不同TNM分期肝癌患者、不同病理類型的肝癌患者CEA、AFP差異，使所得論斷更具說(shuō)服力，能夠?yàn)镃EA、AFP在肝癌的診斷工作中推廣使用提供循證依據(jù)。

綜上所述，在肝癌診斷與鑒別中CEA、AFP均能夠取得較為理想的實(shí)踐應(yīng)用價(jià)值，二者聯(lián)合更有助于提高診斷效能。

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（2019-07-05收稿 責(zé)任編輯：楊覺(jué)雄）