崔鶴蓉 李磊 郭文博

摘要 藥物研發(fā)在近幾十年來(lái)雖然取得了許多技術(shù)進(jìn)步，但是其研發(fā)過(guò)程依然緩慢、昂貴且風(fēng)險(xiǎn)高。日前，我國(guó)已把新藥研究列入國(guó)家發(fā)展戰(zhàn)略的重大專(zhuān)項(xiàng)，建立一套高效低耗的藥物研發(fā)模式迫在眉睫?！芭湮?拼合”系指將中藥復(fù)方的配伍原則和化藥設(shè)計(jì)中的結(jié)構(gòu)拼合原理相結(jié)合，從經(jīng)典藥對(duì)中選擇有效成分進(jìn)行拼合，有機(jī)組合不同的藥物單元，以達(dá)到增效、減毒的目的，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)可開(kāi)發(fā)為臨床新藥的先導(dǎo)化合物，基于“配伍-拼合”的研究思路，國(guó)內(nèi)外學(xué)者完成了諸多實(shí)踐。本觀察組以“配伍-拼合”理論為指導(dǎo)，長(zhǎng)期致力于中藥先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)研究，以臨床經(jīng)典方藥中有效成分為先導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)代藥學(xué)評(píng)價(jià)手段，篩選出多個(gè)高效、低毒、靶向中藥先導(dǎo)化合物?；诖耍谡{(diào)研國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究的基礎(chǔ)上，雷海民教授原創(chuàng)性地提出基于“配伍-拼合”理論的中藥新藥發(fā)現(xiàn)模式，以期為現(xiàn)代新藥研發(fā)創(chuàng)制提供新的思路。

關(guān)鍵詞 新藥研發(fā);配伍;拼合;研究模式;中藥;新藥;復(fù)方;先導(dǎo)化合物

Abstract Despite technological advances in recent decades，drug research and development remains slow，expensive and has high risks.Nowadays，our country has already included new drug research on the major special project of national development strategy，thus establishing a research mode for drug discovery with high efficiency and low consumption is extremely urgent.“compatibility and combination”refers to the combination of compatibility in Chinese compound medicines and the structural combination in the design of chemical drugs.The effective components are selected from the classical compatibility for combination，and different units are organically combined to achieve the purpose of enhancing efficacy and reducing toxicity，so as to discover the leading compounds that can be developed as new clinical drugs.Guided by the theory of“compatibility and combination”，our research group has long been committed to the discovery and development of leading Chinese compounds，taking the effective components of classic clinical medicine as the lead and combining with modern drug evaluation methods，to screen out a number of high-efficiency，low-toxicity and targeted leading compounds of Chinese medicine.Based on this，based on the investigation of relevant research at home and abroad，Prof.LEI creatively proposed a new drugs of Chinese medicine discovery mode in order to provide new ideas for modern drug research and development.

Keywords Drug discovery; Compatibility; Combination; Research mode; Traditional Chinese medicine; New drugs; Compound; Leading compounds

中圖分類(lèi)號(hào)：R283文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.18.029

藥物研發(fā)在近幾十年來(lái)雖然取得了許多技術(shù)進(jìn)步，但是其研發(fā)過(guò)程依然緩慢、昂貴且風(fēng)險(xiǎn)高。從一個(gè)小分子篩選到成為候選藥物通常需要4～5年時(shí)間，耗費(fèi)成本14百萬(wàn)至25百萬(wàn)美元，損失率約50%或更高[1]。最近估算結(jié)果顯示，從候選藥物到推出商業(yè)化產(chǎn)品，損失率高達(dá)97%，藥物開(kāi)發(fā)的總成本（包括損失成本和資本成本）超過(guò)26億美元[2]。生物靶標(biāo)的選擇是損失的關(guān)鍵來(lái)源。因此，全世界新藥研發(fā)中心在轉(zhuǎn)化科學(xué)方面進(jìn)行了大量投資，以便更有效地驗(yàn)證生物靶點(diǎn)在人類(lèi)疾病中的作用，并確定用于評(píng)估潛在藥物的最合適的患者群體。為了尋找有效的治療方法，新的藥物研發(fā)模式已被成功地開(kāi)發(fā)出來(lái)，最著名的是基于抗體的療法。然而，一些具有強(qiáng)大生物學(xué)基礎(chǔ)的靶點(diǎn)，包括各種轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞內(nèi)蛋白-蛋白相互作用，無(wú)論對(duì)目前的小分子藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)還是大分子方法都是非常具有挑戰(zhàn)性的。因此，建立一套高效低耗的藥物研發(fā)模式迫在眉睫。

天然產(chǎn)物和中藥是新藥發(fā)現(xiàn)的重要來(lái)源，國(guó)家對(duì)中醫(yī)藥的研究投入逐漸增加，屠呦呦獲得諾貝爾獎(jiǎng)更表明了中醫(yī)藥對(duì)維護(hù)人類(lèi)健康的深刻意義，國(guó)際醫(yī)學(xué)界對(duì)中國(guó)醫(yī)學(xué)研究的關(guān)注也更加深切，中藥領(lǐng)域正在實(shí)現(xiàn)從跟跑、并跑、到領(lǐng)跑的跨越，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物有很大的潛力。因此，構(gòu)建具有中國(guó)特色、時(shí)代特色的新藥發(fā)現(xiàn)技術(shù)體系，結(jié)合中醫(yī)藥配伍理論，通過(guò)應(yīng)用高內(nèi)涵分析技術(shù)（HCA）、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、基因組學(xué)、功能基因組學(xué)等新方法、新技術(shù)進(jìn)行新藥多靶點(diǎn)篩選，發(fā)現(xiàn)并優(yōu)化先導(dǎo)化合物作為候選藥物，對(duì)現(xiàn)代新藥研發(fā)創(chuàng)制和中醫(yī)藥國(guó)際化有重要意義。

“配伍-拼合”理論系指將中藥復(fù)方的配伍原則和化藥設(shè)計(jì)中的結(jié)構(gòu)拼合原理相結(jié)合，從臨床有效的經(jīng)典藥對(duì)中選擇有效成分進(jìn)行拼合，有機(jī)組合不同的藥物單元，以達(dá)到增效、減毒的目的，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)可開(kāi)發(fā)為臨床新藥的先導(dǎo)化合物[3]。我們以“配伍-拼合”理論為指導(dǎo)，長(zhǎng)期致力于中藥先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)研究，以臨床經(jīng)典方藥中有效成分為先導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)代藥物評(píng)價(jià)手段，篩選出多個(gè)高效、低毒、靶向中藥先導(dǎo)化合物[4-10]?；诖?，雷海民教授提出基于“配伍-拼合”理論的中藥新藥發(fā)現(xiàn)模式，將中醫(yī)傳統(tǒng)用藥思想、現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的拼合原理及現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)的其他相關(guān)方法應(yīng)用到中藥創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì)中，以期獲得符合中藥作用特點(diǎn)（多成分、多靶點(diǎn)、多途徑）的先導(dǎo)化合物，以期為現(xiàn)代新藥研發(fā)創(chuàng)制提供新的思路。

1 現(xiàn)狀與問(wèn)題

1.1 藥物研發(fā)模式亟待創(chuàng)新

經(jīng)典的藥物研發(fā)流程在概念上可以分為兩部分[1]。第一個(gè)組成部分是藥物發(fā)現(xiàn)，通過(guò)初始篩選實(shí)現(xiàn)——通常是一種高通量的體外試驗(yàn)，可篩選多達(dá)106種化合物，設(shè)置和分析這樣的篩選工作通常需要1年時(shí)間。第二部分是通過(guò)設(shè)計(jì)-制造-測(cè)試-分析循環(huán)（DMTA循環(huán)）確定候選藥物。除了預(yù)期的生物活性之外，這種優(yōu)化還必須考慮對(duì)候選藥物至關(guān)重要的其他特性，包括藥代動(dòng)力學(xué)和安全性。大型制藥公司的化學(xué)團(tuán)隊(duì)通?？梢栽?～2個(gè)先導(dǎo)序列上并行執(zhí)行DMTA循環(huán)，每次循環(huán)需要4～6周。近年來(lái)藥物研發(fā)基本策略的進(jìn)展主要集中在初始篩選部分，使第一部分的藥物發(fā)現(xiàn)并不完全依賴(lài)于大規(guī)模篩選（盡可能規(guī)避損失成本），探索更高效低耗的藥物發(fā)現(xiàn)思路與新方法[11]。高通量的化學(xué)實(shí)驗(yàn)和分析工具的發(fā)展，使得在1 d內(nèi)進(jìn)行超過(guò)1 500次的微克級(jí)同步實(shí)驗(yàn)成為可能，能夠快速識(shí)別合適的反應(yīng)條件，探索化學(xué)空間，加速藥物發(fā)現(xiàn)[12]。然而，預(yù)測(cè)化學(xué)合成領(lǐng)域仍處于起步階段，通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)過(guò)程構(gòu)建預(yù)測(cè)算法的技術(shù)仍需在未來(lái)幾年進(jìn)一步提高[13]，并且，上述這種主流的藥物發(fā)現(xiàn)模式局限于多學(xué)科交叉背景的專(zhuān)業(yè)人才和科研平臺(tái)，難以被廣泛應(yīng)用[14]。

1.2 亟需構(gòu)建具有中國(guó)特色的新藥發(fā)現(xiàn)研究模式

盡管我國(guó)的新藥研究領(lǐng)域近年來(lái)有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，從“仿制”階段轉(zhuǎn)向“仿創(chuàng)”階段，然而，在研發(fā)思路、生物學(xué)技術(shù)等方面與西方國(guó)家仍存在較大差距[14]。我國(guó)從20世紀(jì)80年代開(kāi)始，全國(guó)科研單位相繼開(kāi)展了基于動(dòng)物模型的藥物篩選工作，但是尚未形成規(guī)模化[15-17]。直到1996年，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所引進(jìn)了國(guó)內(nèi)第一臺(tái)Biomek2000型實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化工作站，標(biāo)志著全國(guó)性的大規(guī)模藥物篩選拉開(kāi)序幕[18]。目前，我國(guó)各大科研機(jī)構(gòu)引進(jìn)以高通量藥物篩選模式為主的相關(guān)新理論、新方法、新技術(shù)來(lái)發(fā)展我國(guó)的新藥研發(fā)，缺乏源頭創(chuàng)新[19-20]。

中醫(yī)藥學(xué)具有數(shù)千年的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，其整體觀、辨證論治思想、組方配伍理論與當(dāng)今現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)診治疾病的認(rèn)識(shí)趨勢(shì)一致，為我們提供了一個(gè)巨大的天然產(chǎn)物資源庫(kù)，減少篩選的盲目性[21]。我國(guó)的藥物篩選工作應(yīng)該充分利用我國(guó)豐富的中醫(yī)藥臨床經(jīng)驗(yàn)、獨(dú)特的理論和中藥資源，借鑒國(guó)際先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)，開(kāi)展高水平的符合國(guó)情的藥物篩選工作，為推動(dòng)中醫(yī)藥國(guó)際化作出貢獻(xiàn)[21-24]。日前，我國(guó)已把新藥研究列入國(guó)家發(fā)展戰(zhàn)略的重大專(zhuān)項(xiàng)，建立一套高效低耗的藥物研發(fā)模式迫在眉睫。見(jiàn)圖1。

2 符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的新藥發(fā)現(xiàn)模式的提出

2.1 “配伍-拼合”理論

“配伍-拼合”理論屬于中藥化學(xué)學(xué)科范疇。“配伍-拼合”系指將中藥復(fù)方的配伍理論和化藥設(shè)計(jì)中的結(jié)構(gòu)拼合原理相結(jié)合，從經(jīng)典藥對(duì)中選擇有效成分進(jìn)行拼合，有機(jī)組合不同的藥物單元，以達(dá)到增效、減毒的目的，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)可開(kāi)發(fā)為臨床新藥的先導(dǎo)化合物。配伍理論和拼合原理形式相似、目的相同，能相對(duì)高效快速地發(fā)現(xiàn)具有開(kāi)發(fā)潛力的先導(dǎo)化合物[25-34]。

2.2 基于“配伍-拼合”理論的新藥發(fā)現(xiàn)模式的提出

“配伍-拼合”理論提出之前，課題組主要從事傳統(tǒng)中藥化學(xué)研究模式為主的中藥/復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)、分離及結(jié)構(gòu)修飾研究，在完成Ⅰ類(lèi)治療乙型肝炎新藥海鞘醇的臨床前研究過(guò)程中，認(rèn)為傳統(tǒng)中藥化學(xué)研究模式存在從中藥/復(fù)方中分離活性物質(zhì)存在含量低、富集純化困難、生物效價(jià)低存在安全性風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題，基于此，雷海民教授提出“配伍-拼合”理論，并以此為核心主持完成國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目——基于川芎系列對(duì)藥的先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)研究（No.81173519），奠定了課題組創(chuàng)新中藥新藥研發(fā)模式（圖2），旨在完善基于“配伍-拼合”理論為關(guān)鍵技術(shù)的中藥復(fù)方新藥創(chuàng)制研究平臺(tái)，構(gòu)建確有療效的先導(dǎo)化合物庫(kù)，建立符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的新藥創(chuàng)制新模式。

3 研究思路

基于“配伍-拼合”理論的中藥新藥發(fā)現(xiàn)模式，旨在結(jié)合拼合原理，將經(jīng)典方藥中的功效組分拼合在一個(gè)分子中，以高效獲得不良反應(yīng)小、藥理活性更好的創(chuàng)新藥物。具體而言，研究思路（圖3）可概括為：經(jīng)典中醫(yī)方藥功效組分系統(tǒng)分析，結(jié)合現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)和化學(xué)合成技術(shù)，現(xiàn)代藥物體內(nèi)外篩選方法（藥效學(xué)、毒理學(xué)研究），現(xiàn)代藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，完成成藥性評(píng)價(jià)等各項(xiàng)臨床前研究工作，獲得符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的先導(dǎo)化合物，開(kāi)展臨床試驗(yàn)研究，獲得具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)家Ⅰ類(lèi)創(chuàng)新藥物?；谏鲜鲅芯克悸匪玫降南盗行禄瘜W(xué)實(shí)體，無(wú)論是通過(guò)分離還是合成，其來(lái)源均是經(jīng)典方藥的功效成分，因此其藥效評(píng)價(jià)建立在中藥復(fù)方的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)上，以方藥臨床治療疾病類(lèi)型作為藥理活性篩選模型選擇的依據(jù)，不僅體現(xiàn)中藥經(jīng)典名方有效物質(zhì)功能主治病/證特色，更能有效地減少藥物前期篩選的盲目性，可以更加有的放矢的對(duì)得到的系列化合物的進(jìn)行藥效學(xué)評(píng)價(jià)。

4 應(yīng)用示例

這部分以具有神經(jīng)保護(hù)活性的候選藥物，川芎嗪-安息香酸拼合物T-VA為例，詳細(xì)介紹新藥研發(fā)模式。川芎嗪-安息香酸系列拼合物的設(shè)計(jì)源于《太平惠民和劑局方》中收載的安息香圓，選擇安息香中主要活性成分安息香酸及川芎中川芎嗪作為基本結(jié)構(gòu)單元，在化藥拼合原理的指導(dǎo)下，合成系列川芎嗪-安息香酸拼合物，并通過(guò)體外篩選、體內(nèi)評(píng)價(jià)等環(huán)節(jié)，發(fā)現(xiàn)確有療效的神經(jīng)保護(hù)候選藥物T-VA，該化合物有望實(shí)現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化。

4.1 川芎嗪-安息香酸系列拼合物的合成、結(jié)構(gòu)及體外活性表征

川芎嗪-安息香酸系列拼合物都是通過(guò)圖4A概述的路線合成的。2-溴甲基-3，5，6-三甲基吡嗪和3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲酸是本研究的重要中間體。1a-5a的典型合成步驟包括在堿性條件下通過(guò)形成酯鍵和醚鍵，將溴-川芎嗪與其他羥基苯甲酸拼合，然后在20%（w/v）KOH水溶液中水解相應(yīng)的川芎嗪氧基苯甲酸酯1a-5a，得到化合物1b-5b。上述拼合物的結(jié)構(gòu)式如圖4B所示。

基于CoCl2致PC12細(xì)胞損傷模型，采用MTT法，初步評(píng)價(jià)上述拼合物的保護(hù)作用。4C中列舉了川芎嗪-安息香酸系列拼合物對(duì)PC12損傷細(xì)胞的EC50值，結(jié)果表明，合成的衍生物能有效保護(hù)CoCl2損傷的PC12細(xì)胞，大部分拼合物的活性高于川芎嗪（EC50=64.459 μmol/L）。其中，拼合物4a具有最強(qiáng)的保護(hù)活性（EC50=4.25 μmol/L），該化合物被命名為T(mén)-VA，待進(jìn)一步評(píng)價(jià)其體內(nèi)外神經(jīng)保護(hù)作用。

4.2 T-VA的體內(nèi)外神經(jīng)保護(hù)活性評(píng)價(jià)及機(jī)制研究

本部分采用經(jīng)典大腦中動(dòng)脈閉塞SD大鼠模型及CoCl2致PC12細(xì)胞損傷模型，以尼莫地平（NMDP）為陽(yáng)性對(duì)照藥，研究T-VA的神經(jīng)保護(hù)活性及主要機(jī)制。結(jié)果顯示，T-VA能通過(guò)抑制損傷神經(jīng)細(xì)胞的炎性反應(yīng)，發(fā)揮體內(nèi)外神經(jīng)保護(hù)活性。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)部分，雄性SD大鼠隨機(jī)分組，用尼龍絲（直徑0.25 mm）結(jié)扎頸總動(dòng)脈導(dǎo)致腦缺血模型，采用神經(jīng)功能缺損評(píng)分、握力試驗(yàn)等指標(biāo)，評(píng)價(jià)T-VA的神經(jīng)保護(hù)活性。結(jié)果顯示，模型組大鼠出現(xiàn)了嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，而T-VA給藥（60、120 mg/kg）能有效保護(hù)這種損傷。體外實(shí)驗(yàn)對(duì)T-VA的機(jī)制進(jìn)行研究，采用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測(cè)PC12細(xì)胞中核因子-κB/p65、COX-2表達(dá)，結(jié)果顯示，模型組胞質(zhì)中核因子-κB/p65、COX-2顯著升高，而T-VA給藥（60 μmol/L）能下調(diào)胞質(zhì)中核因子-κB/p65、COX-2的異常表達(dá)，顯示出良好的抗炎活性[10]。

4.3 T-VA的體內(nèi)代謝產(chǎn)物及急性毒性研究

儀器采用Accela 600 pump高效液相色譜-LTQ-Orbitrap XL質(zhì)譜聯(lián)用儀，色譜柱為Agilent Zorbax SBC18（205 mm×4.6 mm×5 μm），電噴霧離子源（ESI）。色譜條件為流動(dòng)相：A為0.1%甲酸水溶液，B為甲醇;梯度洗脫程序：0～20 min，70%B～85%B，流速1.0 mL/min;柱溫25 ℃;進(jìn)樣量10 μL。質(zhì)譜條件為ESI正離子模式，質(zhì)量掃描范圍50～1 000 m/z;噴霧電壓30 kV;毛細(xì)管溫度300 ℃;輔助氣流速180 L/h;分析時(shí)，先采用高分辨傅里葉全掃描采集以及質(zhì)譜，采用二維線性離子阱（LTQ）采集二級(jí)和三級(jí)質(zhì)譜，自動(dòng)選取上一級(jí)最強(qiáng)例子峰進(jìn)行碰撞誘導(dǎo)解離裂解，碰撞能量為30%。雄性SD大鼠灌胃給藥T-VA（120 mg/kg），腹主動(dòng)脈采血，收集血漿，離心、沉淀蛋白、氮吹后以甲醇溶解，0.45 μm過(guò)濾后進(jìn)樣。根據(jù)裂解規(guī)律及代謝圖譜[35]，結(jié)果顯示，給藥大鼠血漿中除原型藥（RT=6.25 min）外，還能檢測(cè)到1種主要代謝產(chǎn)物M1（m/z 317.148 6）。

急性毒理學(xué)試驗(yàn)采用ICR小鼠雌雄各半，每組15只，12 h內(nèi)3次以最大耐受劑量（45 mg/mL）的T-VA給藥，0.4 mL/10 g，觀察給藥后14 d小鼠的行為學(xué)、毒理學(xué)及死亡情況。結(jié)果顯示，給藥后小鼠無(wú)毒性癥狀及異常行為，平均體質(zhì)量和正常組小鼠沒(méi)有差異。

5 基于“配伍-拼合”理論中藥新藥發(fā)現(xiàn)模式的意義及應(yīng)用價(jià)值

本研究思路能體系中醫(yī)藥的作用特點(diǎn)，將中醫(yī)傳統(tǒng)用藥思想、現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的拼合原理及現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)的其他相關(guān)方法應(yīng)用到中藥創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì)中，以期獲得符合中藥作用特點(diǎn)（多成分、多靶點(diǎn)、多途徑）的先導(dǎo)化合物，該研究思路和研究方法對(duì)中醫(yī)藥現(xiàn)代化和國(guó)際化有一定借鑒意義。本課題組以“配伍-拼合”理論為指導(dǎo)，依托北京市中藥基礎(chǔ)與新藥研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長(zhǎng)期致力于中藥先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)研究，以臨床療效確切的經(jīng)典方藥中有效成分為先導(dǎo)，如異葉敗醬、姜黃、人參、蜂膠、加味西黃丸、十全大補(bǔ)湯等中的抗腫瘤活性成分，進(jìn)行結(jié)構(gòu)拼合研究，并在初步的藥理活性篩選工作基礎(chǔ)上，合成化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或改造，獲得全新的化學(xué)實(shí)體，再結(jié)合現(xiàn)代藥物評(píng)價(jià)手段，篩選出高效、低毒、靶向中藥先導(dǎo)化合物。我們?cè)陂L(zhǎng)達(dá)7年多的實(shí)踐中，共在國(guó)內(nèi)外高水平雜志上發(fā)表論文200余篇，申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利6項(xiàng)，獲得國(guó)內(nèi)外授權(quán)發(fā)明專(zhuān)利，并完成成果轉(zhuǎn)化[4-10]。

其中，基于原創(chuàng)研發(fā)思路，本團(tuán)隊(duì)運(yùn)用“中藥復(fù)方配伍法則·拼合原理”對(duì)“西黃丸”抗癌先導(dǎo)化合物開(kāi)發(fā)與發(fā)現(xiàn)研究，歷時(shí)5年，完成千余新化合物設(shè)計(jì)、合成、活性篩選及成藥性評(píng)價(jià)工作，具體包括全新的化學(xué)實(shí)體的合成及結(jié)構(gòu)修飾或改造，綜合多種體內(nèi)外活性篩選模型評(píng)價(jià)其藥效活性，最后，經(jīng)過(guò)構(gòu)-效關(guān)系分析，獲得高效、低毒、選擇性好的抗癌先導(dǎo)化合物TBA-X，并成功將其專(zhuān)利ZL201110055102.X轉(zhuǎn)讓于上海思路迪醫(yī)藥科技公司，有望成功研制成為抗腫瘤Ⅰ類(lèi)新藥。TBA-X的誕生正是源于傳統(tǒng)中醫(yī)藥寶貴財(cái)富與和現(xiàn)代研究技術(shù)有機(jī)結(jié)合，也證實(shí)了“中藥復(fù)方配伍法則·拼合原理”理論指導(dǎo)下中藥創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)模式具有較大潛力。從傳統(tǒng)中醫(yī)藥中挖掘新藥開(kāi)發(fā)素材，運(yùn)用多種手段進(jìn)行中藥創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)研究，對(duì)中醫(yī)藥源頭創(chuàng)新具有重要意義。

6 結(jié)語(yǔ)

人類(lèi)基因組計(jì)劃完成之后，生命科學(xué)的發(fā)展正面臨著從還原分析向系統(tǒng)整合的轉(zhuǎn)型[36-37]，各類(lèi)組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、系統(tǒng)醫(yī)學(xué)、系統(tǒng)藥學(xué)的結(jié)合和應(yīng)用成為目前新藥研發(fā)領(lǐng)域的重點(diǎn)發(fā)展方向[38-39]。然而，新藥發(fā)現(xiàn)方法體系依然在知識(shí)整合、功能分析方面面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[40-46]。中藥學(xué)建立在中醫(yī)藥宏觀認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)之上，采用“司外揣內(nèi)”的分析和綜合方法[47]，與生物醫(yī)學(xué)的對(duì)接將為現(xiàn)代新藥研發(fā)帶來(lái)具有引領(lǐng)性的學(xué)術(shù)發(fā)展方向[48-50]。在傳承現(xiàn)代中藥研發(fā)“理法方藥，劑工質(zhì)效”理論的基礎(chǔ)上，結(jié)合系統(tǒng)科學(xué)動(dòng)態(tài)分析和經(jīng)典藥物研發(fā)前沿技術(shù)[51-54]，建立符合中國(guó)特色的藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)體系，將為現(xiàn)代新藥研發(fā)領(lǐng)域帶來(lái)新的機(jī)遇。

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