劉地林 黃作超 李兆艷 王 剛 葉華斌

1.江西省贛州市腫瘤醫(yī)院藥劑科，江西贛州 341000；2.江西省贛州市腫瘤醫(yī)院乳腺科，江西贛州 341000

乳腺癌是臨床常見(jiàn)的腫瘤疾病，臨床治療方法主要為手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療、中醫(yī)藥治療等，其中化療是乳腺癌綜合治療過(guò)程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，能夠提高乳腺癌患者的總生存率、無(wú)病生存率，延緩患者病情進(jìn)展[1-2]。但化療在帶來(lái)獲益的同時(shí)也會(huì)造成一系列的毒副作用，化療藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)無(wú)法避免對(duì)正常細(xì)胞帶來(lái)?yè)p害，尤其是對(duì)增值較快的血細(xì)胞損害更大，化療對(duì)造血系統(tǒng)的毒性反應(yīng)使骨髓造血細(xì)胞受到抑制，易引發(fā)白細(xì)胞減少癥[3-4]。目前治療化療所致白細(xì)胞減少癥的主要方式是使用重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液，但臨床使用過(guò)程中易出現(xiàn)不良反應(yīng)，如發(fā)熱、感冒、皮疹、股肌肉疼痛、局部反應(yīng)等，嚴(yán)重情況下可出現(xiàn)休克、急性腎衰竭、嚴(yán)重過(guò)敏、幼稚細(xì)胞增加等不良反應(yīng)[5]。并且重組人粒細(xì)胞集落刺激因子費(fèi)用昂貴，對(duì)化療后長(zhǎng)期白細(xì)胞低下但未達(dá)到使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子指征的患者，仍然缺乏長(zhǎng)期有效的治療手段[6]。因此臨床上非常需要一種價(jià)格適中、療效穩(wěn)定、副反應(yīng)少的治療方法。本研究初步探討升白配方顆粒對(duì)乳腺癌患者化療后白細(xì)胞減少癥的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年3月～2020年3月我院收治的女性乳腺癌化療患者40 例作為研究對(duì)象，所有研究對(duì)象均進(jìn)行粗針穿刺活檢或腫物切取活檢或手術(shù)切除后組織物送石蠟病理檢查，病理檢查結(jié)果證實(shí)為乳腺癌；根據(jù)《中醫(yī)外科學(xué)》[7]和《中醫(yī)診斷學(xué)（第2 版）》[8]，所納入研究對(duì)象符合中醫(yī)診斷及辯證標(biāo)準(zhǔn)。按照隨機(jī)數(shù)字表法將40 例患者分為研究組和對(duì)照組，各20例；研究組年齡31～54 歲，平均（46.25±5.04）歲；病理分化：Ⅱ級(jí)10 例，Ⅲ級(jí)10 例；病理分期Ⅱ期9 例，Ⅲ期11例；化療療程第1 程3 例，第2 程14 例，第3 程3 例。對(duì)照組年齡33～59 歲，平均（45.01±3.94）歲；病理分化Ⅱ級(jí)8 例，Ⅲ級(jí)12 例；病理分期Ⅱ期9 例，Ⅲ期11 例；化療療程第1 程4 例，第2 程13 例，第3 程3 例。兩組年齡、病理分化、病理分期、化療療程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①女性；②確診為乳腺癌，有病理學(xué)診斷依據(jù)，不受腫瘤類(lèi)型限制；③進(jìn)行CET 或CAT 化療方案治療；④卡氏（Karnofsky，KPS）評(píng)分≥60 分；⑤患者意識(shí)清醒，能夠配合資料采集。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重全身性疾病或精神疾病者；②合并原發(fā)性貧血或其他血液系統(tǒng)疾病史者；③合并第二惡性腫瘤者；④對(duì)中藥及化療藥物過(guò)敏者，治療依從性差，不能定期進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪；⑤妊娠及哺乳期女性；⑥治療期間服用除研究所用藥物外其他對(duì)白細(xì)胞計(jì)數(shù)有影響的藥物或食物者。

1.2 方法

兩組患者化療方案為CET 或CAT，治療時(shí)間為21 d，用藥方案如下：表柔比星（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：155190803，規(guī)格10 mg/瓶）75 mg/m2，吡阿霉素（深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：1911C4，規(guī)格10 mg/盒）50 mg/m2，多西他賽（上海創(chuàng)諾制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：9011200301，規(guī)格0.5 ml∶20 mg）75 mg/m2，環(huán)磷酰胺（江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：18081625，規(guī)格0.2 g/瓶）0.5 g/m2?；熐皟山M患者均予以常規(guī)防過(guò)敏、護(hù)肝、護(hù)胃、能量支持等對(duì)癥治療，主要用藥為地塞米松（天津金耀集團(tuán)湖北天藥藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：52003221，規(guī)格1 ml∶5 mg）、苯海拉明（遂城藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：61912281，規(guī)格1 ml∶20 mg）、西咪替丁（上?，F(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：2004260121，規(guī)格2 ml∶0.2 g）、奧美拉唑（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：L2001011，規(guī)格40 mg）、異甘草酸鎂（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公，生產(chǎn)批號(hào)：200321104，規(guī)格10 ml∶50 mg），藥物均由我院西藥房提供。

研究組20 例患者在此基礎(chǔ)上化療前1 周予以升白配方顆粒，藥物組成包括：黃芪30 g，仙靈脾20 g，紫河車(chē)3 g，熟地15 g，肉桂3 g，當(dāng)歸10 g，雞血藤30 g，女貞子20 g，枸杞子20 g，茯苓12 g，陳皮10 g，甘草5 g，每日1 劑，分早晚各服1 次，1 次1 袋，從化療前1 周服用至化療第20 天，化療期間不停藥，中藥來(lái)自醫(yī)院中藥房。當(dāng)患者出現(xiàn)Ⅳ度（根據(jù)世界衛(wèi)生組織抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)將白細(xì)胞抑制分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度；3.0×109/L≤白細(xì)胞總數(shù)＜4.0×109/L 為Ⅰ度；2.0×109/L≤白細(xì)胞總數(shù)＜3.0×109/L 為Ⅱ度；1.0×109/L≤白細(xì)胞總數(shù)＜2.0×109/L 為Ⅲ度； 白細(xì)胞總數(shù)＜1.0×109/L 為Ⅳ度）白細(xì)胞抑制時(shí)，患者無(wú)明顯發(fā)熱等不適反應(yīng)，隔天后復(fù)查血液分析，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)上升且≥1.5×109/L，繼續(xù)當(dāng)前化療治療，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，則研究組繼續(xù)使用升白配方顆粒治療；同時(shí)使用重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（齊魯制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：201909B20，安瓿包裝，1 支/小盒），初始計(jì)量為50 μg/m2，使用后24 h 復(fù)查血液分析，外周血白細(xì)胞總數(shù)不變或低于1.0×109/L 則再次皮下注射重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液50 μg/m2，直至患者外周血白細(xì)胞總數(shù)≥2.0×109/L，之后如患者出現(xiàn)發(fā)熱等不適反應(yīng)，則予以皮下注射重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液50 μg/m2?；颊呙看问褂弥亟M人粒細(xì)胞刺激因子注射液至少間隔24 h，重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液不宜早于化療后24～48 h，停止使用時(shí)間距離下次化療不少于24 h。對(duì)照組20 例患者出現(xiàn)白細(xì)胞抑制并伴有發(fā)熱等不適，則予以重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液治療，治療方法及復(fù)查血液分析時(shí)間研究組。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

分析兩組化療第7、14、20 天的血液分析結(jié)果，記錄白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平，21 d 為化療周期的1 個(gè)療程。根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：1 個(gè)療程后白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至正常值（≥4.0×109/L），臨床癥狀改善明顯為顯效；1 個(gè)療程后白細(xì)胞計(jì)數(shù)未恢復(fù)正常，但較治療前提高100%或上升至3.0×109/L 以上，臨床癥狀有所改善為有效；1 個(gè)療程后白細(xì)胞計(jì)數(shù)未見(jiàn)明顯升高，臨床癥狀未見(jiàn)明顯改善為無(wú)效?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

分析兩組重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液的使用量及惡心嘔吐、血小板減少、血紅蛋白減少、肝腎功能異常、靜脈炎、心電圖改變等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)的比較

1 個(gè)化療療程中，兩組治療第7 天時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療第14、20 天研究組白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)的比較（×109/L，±s）

表1 兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)的比較（×109/L，±s）

組別 例數(shù) 治療第7 天 治療第14 天 治療第20 天研究組對(duì)照組t 值P 值20 20 2.72±1.14 2.76±1.01 0.907＞0.05 3.98±1.45 1.95±0.71 5.623＜0.05 6.04±1.85 4.02±2.37 3.005＜0.05

2.2 兩組患者臨床療效的比較

1 個(gè)化療療程結(jié)束后，研究組白細(xì)胞減少癥臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者臨床療效的比較（n）

2.3 兩組重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液使用情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

研究組使用重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液的次數(shù)為0 次，對(duì)照組使用重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液的次數(shù)為7 次（35.0%），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.234，P＜0.05）。研究組因藥物口感發(fā)生輕微惡心2 例（10.0%），改為少量頻服后癥狀消失；對(duì)照組出現(xiàn)發(fā)熱5 例，骨痛1 例，乏力5 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為55.0%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.293，P＜0.05）。

3 討論

在乳腺癌的臨床治療中，化療為主要治療手段之一[10]。骨髓抑制是化療最常見(jiàn)的副作用，骨髓抑制引起的白細(xì)胞減少癥能夠增加患者感染風(fēng)險(xiǎn)，甚至導(dǎo)致化療延期或化療被迫停止[11-12]。

乳腺癌屬于中醫(yī)學(xué)“乳巖”，其特點(diǎn)為乳腺部出現(xiàn)無(wú)痛、無(wú)熱、皮色不變而質(zhì)地堅(jiān)硬的腫塊，推之不移，表面不光滑，凹凸不平，乳頭溢血，晚期潰爛，凹如泛蓮[13]。乳腺癌化療所致白細(xì)胞減少癥屬于中醫(yī)學(xué)“虛勞”范疇，病因在于腫瘤致病致勞，化療之毒致虛，病位累及脾、胃、腎，表現(xiàn)出氣血陰陽(yáng)虧虛之像，臨床癥狀主要為頭暈?zāi)垦！⑹秤徽?、神疲乏力、惡心欲嘔、少氣懶言，舌質(zhì)淡、苔薄白，脈沉細(xì)或細(xì)弱，治法當(dāng)以補(bǔ)腎健脾為主[12-14]。升白配方顆粒由黃芪、仙靈脾、紫河車(chē)、熟地、肉桂、當(dāng)歸、雞血藤、女貞子、枸杞子、茯苓、陳皮、甘草組成。黃芪入脾經(jīng)，有補(bǔ)脾益氣之效，為“補(bǔ)藥之長(zhǎng)”，現(xiàn)代藥理研究表明黃芪可使白細(xì)胞及多核白細(xì)胞明顯增加[15-16]；雞血藤、女貞子有補(bǔ)血活血之效，可以促進(jìn)機(jī)體內(nèi)源性白細(xì)胞介素-2 的產(chǎn)生，促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞增殖，對(duì)骨髓細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用[17]；茯苓具有減輕放射線照射所致白細(xì)胞減少、促進(jìn)細(xì)胞免疫和體液免疫的作用[18]；諸藥合用，共奏補(bǔ)腎健脾、益氣養(yǎng)血、陰陽(yáng)雙補(bǔ)之效。

本研究中研究組1 個(gè)化療療程治療第14 天、20天的白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于對(duì)照組，研究組的臨床治療總有效率高于對(duì)照組，研究組重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液使用率及不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步證實(shí)升白配方顆粒對(duì)乳腺癌化療后白細(xì)胞減少癥的防治作用，該方立法、組方、治則緊扣惡性腫瘤化療氣血陰陽(yáng)虧虛的病因病機(jī)，故而取得較為滿意的臨床療效。今后應(yīng)進(jìn)一步深入研究，為升白配方顆粒預(yù)防腫瘤化療后白細(xì)胞減少癥的應(yīng)用提供更為有力的依據(jù)。