鄧正旭 陳紅 文艷梅 徐治波
成都市第二人民醫(yī)院,四川 成都610000
原發(fā)性支氣管肺癌簡稱肺癌,起源于支氣管黏膜上皮細胞及肺泡上皮細胞,是全世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一,對人類健康造成嚴重危害[1]。最新的全球癌癥統(tǒng)計報告顯示,2018 年,全球范圍內(nèi),肺癌的患病率為11.6%,也是癌癥死亡的主要原因,死亡率為18.4%[2]。我國國家癌癥中心統(tǒng)計,2014年我國肺癌發(fā)病率與死亡率均位于第一位,其中新發(fā)病例約78.1 萬,死亡病例約62.6 萬,男性高于女性,城市高于農(nóng)村,肺癌的發(fā)病率與死亡率亦存在區(qū)域差異,由高到低依次為東部、中部和西部[3]。早期肺癌多無明顯癥狀,多數(shù)患者確診時已屬于晚期,這導致了肺癌5年生存率僅為16%左右[4]。目前臨床上主要通過纖支鏡或者經(jīng)皮肺穿刺取活組織行組織病理檢查,或者收集患者痰液或者胸水等標本進行細胞病理檢查來確診肺癌以及明確肺癌的病理學類型。但是臨床上對于不能耐受這些有創(chuàng)手段檢查的患者來說,腫瘤的確診以及病理類型往往不能明確。本研究通過對已經(jīng)病理確診肺癌患者癌胚抗原(CEA)、鱗狀細胞癌抗原(SCC-Ag)、細胞角蛋白19 片段(CYFRA21-1)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)治療前水平的檢測,研究這些腫瘤標志物與肺癌的病理類型之間的關系,從而希望這種相關性對無法確診病理類型的腫瘤患者的臨床治療提供幫助。
1.1 一般資料 選取2015 年1 月至2018 年12 月我院確診肺癌患者463 例,其中男性306 例,女性157例。年齡29~85 歲,平均(62±28)歲。經(jīng)纖維支氣管鏡、CT 或B 超引導下肺穿刺活檢、胸水細胞塊行病理檢查后分為鱗狀細胞癌組117 例,腺癌組318 例,小細胞肺癌組28 例。三組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
1.2 試劑 CEA 試劑盒及標準品(雅培I2000),SCC-Ag試劑盒和標準品(雅培I2000),NSE 試劑盒和標準品(雅培I2000),CYFRA21-1 試劑盒和標準品(雅培I2000),質(zhì)控品(美國伯樂)。Cobas6000 電化學發(fā)光儀(雅培公司)。
1.3 方法 采集患者的空腹靜脈血2~3mL,3000r/min離心10min,分離血清,保存于零下20°C 冰箱備用。實驗前取出標本放置于室溫,采用電化學發(fā)光法測定CEA、SCC-Ag、NSE、CYFRA21-1。電化學發(fā)光儀及試劑由雅培公司提供。各檢測的操作過程均嚴格按照說明書進行,定標結果和質(zhì)量控制都在要求范圍內(nèi)。
1.4 統(tǒng)計學分析 應用SPSS18.0 統(tǒng)計軟件,計數(shù)資料比較采用χ2檢驗,P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。
2.1 三組血清CEA 陽性率比較 CEA 在腺癌組陽性率明顯高于鱗癌組和小細胞肺癌組(χ2=214.57,P<0.01)。見表1。
2.2 三組血清SCC-Ag 陽性率比較 SCC-Ag 在腺癌組和小細胞癌組陽性率明顯低于鱗癌組(χ2=190.78,P<0.01)。見表2。
2.3 三組血清CYFRA21-1 陽性率比較 CYFRA21-1 在腺癌組和小細胞癌組陽性率明顯低于鱗癌組(χ2=269.25,P<0.01)。見表3。
2.4 三組血清NSE 陽性率比較 NSE 在腺癌組和鱗癌組陽性率明顯低于小細胞癌組(χ2=220.08,P<0.01)。見表4。
表1 三組血清CEA 比較(例)
表2 三組血清SCC-Ag 比較(例)
表3 三組血清CYFRA21-1 比較(例)
表4 三組血清NSE 比較(例)
CEA 是一種多糖蛋白復合物,1965 年由加拿大學者首次從結腸腺瘤和胎兒腸中提取的一種腫瘤相關抗原,分子量為180~200kD,主要存在于直腸、胚胎腸黏膜和結腸癌組織等組織里。這種抗原也可存在于2~6個月胚胎的胃腸、胰腺組織和肝臟組織中,又稱胚胎抗原(EA)或胎兒抗原(FA)[5]。CEA 屬于腫瘤細胞表面的一種結構抗原,形成于細胞漿中,通過細胞膜轉(zhuǎn)移到細胞以外,進入周圍體液中,可以讓其在多種體液中檢出。CEA 作為一種最常見的腫瘤標記物,被廣泛用作各種消化系腫瘤如結腸、直腸、胃等惡性腫瘤的診斷及監(jiān)測指標[6]。研究發(fā)現(xiàn),凡內(nèi)胚層來源的惡性腫瘤如結腸、直腸、食道、胃、肝和胰腺等患者血清中均有CEA含量的明顯升高。也有文獻認為CEA 本質(zhì)上屬于腺癌的標志物[7]。結果在此基礎上研究血清中CEA 與肺腺癌的相關性。結果顯示,肺癌患者血清CEA 陽性率在腺癌中明顯高于鱗癌和小細胞癌血清中的水平,提示CEA 與肺腺癌有明顯相關性。
SCC 是由兩個分子量約為45kD 的類似的蛋白質(zhì)組成,分別為SCC-1 和SCC-2,二者具有特異的蛋白酶抑制特性。SCC 最初是從女性的宮頸鱗癌組織中分離得到,又稱為TA-4 抗原,為一組腫瘤相關蛋白。SCC血清水平的檢測廣泛應用于多種鱗狀細胞癌的診斷和治療效果的評價。SCC-1 與SCC-2 存在于鱗狀細胞的胞漿內(nèi),通過細胞膜加入體液,使鱗狀細胞癌患者的外周血中能檢測到SCC。在頭頸、食道、肺、子宮頸和肛門的鱗癌患者血清中均檢測到高水平的SCC[8-10]。SCC能夠激發(fā)細胞毒T 淋巴細胞的活性,從而激發(fā)機體對于腫瘤細胞的免疫應答,治療鱗狀細胞癌的潛在方法之一是增強SCC 的免疫原性。在正常鱗狀上皮中,SCC也有表達,尤其是表皮的棘層顆粒層以及宮頸外上皮中間層。正常鱗狀上皮的副基層和基層、靠近宮頸鱗狀上皮和柱狀上皮交接處的上皮區(qū)域沒有SCC 的表達。受到紫外線的照射時,SCC-1 表達通常上調(diào),其上調(diào)可以抑制c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun NH2-terminal kinase-1,JNK1)的活性,JNK1 的活性下降可以保護皮膚的角化細胞,避免紫外線引起的細胞凋亡。Kagohashi 等[11]研究發(fā)現(xiàn),所有肺鱗癌患者血清中,SCC 的陽性率為52.7%,并且SCC 的陽性率和分期明顯相關,在進展期肺鱗癌患者,陽性率為70%,而在肺部非鱗癌患者中,SCC 的陽性率為14.2%,其中在肺腺癌中SCC陽性率為17.6%,小細胞肺癌為6.7%,在大細胞肺癌中SCC 陽性率幾乎為零,在肺部非鱗癌患者中,SCC濃度小于40.0ng/mL,而在肺部良性病變患者中,SCC 的陽性率為28.4%。而且不同分化程度的細胞,相互之間的SCC 也明顯不同。肺癌手術后,患者血清SCC 水平會在1~2d 內(nèi)降至正常,因為血清SCC 水平與腫瘤分期及進展有關,所以SCC可用來監(jiān)測治療的效果,肺鱗癌患者治療前的血清SCC水平和患者的生存期顯著相關。可采用血清中SCC 水平來提示肺癌組織類型。本研究顯示肺癌患者血清SCC 陽性率在鱗癌中明顯高于腺癌和小細胞癌,SCC 與肺鱗癌有明顯相關性。
CYFRA21-1 是細胞角蛋白家族成員之一,主要存在于腫瘤細胞胞質(zhì)和各種上皮起源的細胞中,上皮組織來源的腫瘤組織中,CYFRA21-1 具有較高的水平,由于CYFRA21-1 的分布的這種組織特異性,故其常作為上皮源性腫瘤的分子標志物,可被用于診斷非小細胞肺癌,特別是對于肺鱗癌的診斷具有比較高的特異性[12]。但近年來研究發(fā)現(xiàn),CYFRA21-1 在腺癌、小細胞肺癌中也有表達[13-14],CYFRA21-1 對肺癌的診斷及判斷愈后都有較高價值[15-17]。本研究顯示肺癌患者血清CYFRA21-1 陽性率在鱗癌中為58.1%,明顯高于腺癌和小細胞癌,SCC 與肺鱗癌有明顯相關性。
NSE 又叫磷酸烯醇轉(zhuǎn)化酶,是一種酶類腫瘤標志物,主要存在于神經(jīng)組織以及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中。因為肺小細胞癌為一種神經(jīng)內(nèi)分泌細胞腫瘤,此類肺癌細胞能夠分泌出大量NSE,所以NSE 被認為是肺小細胞癌的高特異性標志物[18]。有研究報道顯示,肺小細胞癌患者中,血清NSE 水平明顯高于健康體檢者[19]。本研究顯示肺癌患者血清NSE 陽性率在小細胞肺癌中,明顯高于肺鱗癌和肺腺癌,NSE 與肺小細胞癌有明顯相關性。
綜上所述,CEA、SCC-Ag 和CYFRA21-1 是較好的非小細胞肺癌的腫瘤標志物,研究發(fā)現(xiàn),CEA 是較好的肺腺癌腫瘤標志物,與腺癌有很好的相關性,CYFRA21-1和SCC-Ag 是較好的肺鱗癌腫瘤標志物,NSE 是肺小細胞癌的腫瘤標志物。這四種腫瘤標志物對肺癌的病理分型有比較好的提示作用,并且腫瘤標志物的檢測快速、簡便、創(chuàng)傷小,因此對于不能耐受活檢的患者,可將以上四種腫瘤標志物作為這些患者診斷的一個參考依據(jù)。但是本研究僅僅研究了臨床常用的腫瘤標志物與肺癌病理類型的相關關系,下一步,我們將對更多腫瘤標志物與肺癌病理類型的關系深入研究,以期對那些無法行病理確診的患者提供幫助。