趙玲潔 劉華瑞

鄭州市第九人民醫(yī)院，河南 鄭州450003

精神分裂癥是常見的一種神經(jīng)內(nèi)科重癥精神病，具有病程長、病情容易反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)［1-2］。精神分裂癥多發(fā)于青壯年群體，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［3］。目前，針對精神分裂癥具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明［4］。近年來，腸道菌群與人類疾病和健康的關(guān)系備受關(guān)注。研究報道顯示，腸道菌群不僅維持免疫系統(tǒng)的運(yùn)作，并且可通過腦腸-微生物軸影響大腦的活動［5］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，催乳素與精神分裂癥關(guān)系密切［6］。阿立哌唑口崩片屬第三代非典型抗精神病藥物，應(yīng)用于精神分裂癥治療取得良好效果。因此，本研究旨在探討阿立哌唑口崩片對精神分裂癥患者腸道菌群結(jié)構(gòu)特征及催乳素變化的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇我院于2017 年5 月至2019 年5月收治的精神分裂癥患者98 例，符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》［7］中關(guān)于精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。男性57 例，女性41 例；年齡18~52 歲，平均（35.78±7.43）歲；病程7~20 個月，平均（15.13±2.68）個月。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各49 例。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，且均為首次發(fā)病；②患者年齡≥18 歲且≤65 歲；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他神經(jīng)內(nèi)科疾病者；②合并心肺、肝腎功能異常者；③近3個月服用影響腸道菌群和泌乳素藥物者；④治療依從性差者；⑤過敏體質(zhì)者；⑥合并腫瘤者；⑦妊娠或哺乳期婦女。

1.3 方法 對照組：口服利培酮（西安楊森制藥有限公司；規(guī)格：1mg），初始劑量1mg/d，第1 周劑量逐漸增加至2~4mg/d，第2 周劑量增至4~8mg/d，再按照患者病情增減藥物劑量，最大劑量不超過10mg/d；觀察組：口服阿立哌唑口崩片（成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司；藥物規(guī)格：5mg），初始劑量10mg/d，按照患者耐受情況增加劑量，最大劑量不超過30mg/d。療程均為3 個月。

1.4 觀察指標(biāo) ①觀察兩組臨床療效總評量表（CGI）評分［8］和陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評分［9］變化。②觀察兩組精神分裂癥認(rèn)知功能評定量表（SCoRS）評分［10］和住院精神病人社會功能評定量表（SSPI）評分［11］變化。③觀察兩組腸道菌群結(jié)構(gòu)特征變化，分別于治療前后采集患者新鮮糞便50mL 放置于無菌采便盒內(nèi)，于-20℃下保存待測。按照TIANamp Stool DNA Kit 說明書標(biāo)準(zhǔn)提取總DNA，測定DNA 純度和濃度，應(yīng)用1%瓊脂糖凝膠電泳檢測DNA 完整祥，并且以細(xì)菌16S rRNA 基因的V3 可變區(qū)為目標(biāo)片段以及擴(kuò)增DNA 構(gòu)建測序文庫，以Ion PGMTM 測序儀測序。采用Qiime1.8.0 軟件對原始序列優(yōu)化處理，獲取高質(zhì)量序列。以UCLUST 算法為基礎(chǔ)，將高質(zhì)量序列以97%核苷酸序列相似性聚類成可操作分裂單元，以Green-Gene數(shù)據(jù)庫對可操作分裂單元進(jìn)行物質(zhì)信息注釋。按照細(xì)菌的門和屬兩個水平上序列數(shù)的統(tǒng)計信息，將各物種豐度歸一化到同一數(shù)量級，計算樣本物相對豐度值。④觀察兩組血清催乳素變化，抽取外周靜脈血3mL，以半徑10cm，每分鐘3000 轉(zhuǎn)離心10 分鐘，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清泌乳素含量；⑤觀察兩組不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料（不良反應(yīng)）行χ2檢驗(yàn)；計量資料（CGI 評分、PANSS 評分、SCoRS 評分、SSPI 評分、腸道菌群相對豐度、催乳素）行t檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者CGI 評分和PANSS 評分比較 兩組治療3 個月精神分裂癥患者CGI 評分和PANSS 評分低于治療前（P<0.05）；觀察組治療3 個月精神分裂癥患者CGI 評分和PANSS 評分較與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。見表2。

2.2 兩組患者SCoRS 評分和SSPI 評分比較 兩組治療3 個月精神分裂癥患者SCoRS 評分低于治療前，而SSPI 評分高于治療前（P<0.05）；觀察組治療3 個月精神分裂癥患者SCoRS 評分低于對照組，而精神分裂癥患者SSPI 評分高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組患者腸道菌群相對豐度比較 兩組治療3 個月精神分裂癥患者梭桿菌門、變形菌門和放線菌門相對豐度低于治療前（P<0.05）；觀察組治療3 個月精神分裂癥患者梭桿菌門、變形菌門和放線菌門相對豐度低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.4 兩組患者血清泌乳素比較 兩組治療3 個月精神分裂癥患者血清泌乳素水平高于治療前（P<0.05）；觀察組治療3 個月精神分裂癥患者血清泌乳素水平低于對照組（P<0.05）。見表5。

2.5 不良反應(yīng) 觀察組精神分裂癥患者不良反應(yīng)率低于對照組（P<0.05）。見表6。

表2 兩組患者CGI 評分和PANSS 評分比較（分，±s）

表2 兩組患者CGI 評分和PANSS 評分比較（分，±s）

分組 n 時間 CGI 評分 PANSS 評分觀察組 49 治療前 5.46±0.64 76.87±6.57治療3 個月 2.36±0.38 36.57±4.87 t/P 29.154/<0.05 34.494/<0.05對照組 49 治療前 5.71±0.82 78.02±7.14治療3 個月 2.41±0.53 37.23±4.35 t/P 23.659/<0.05 34.151/<0.05 t 組間治療前/P 1.682/>0.05 0.830/>0.05 t 組間治療后/P 0.537/>0.05 0.708/>0.05

表3 兩組患者SCoRS 評分和SSPI 評分比較（分，±s）

表3 兩組患者SCoRS 評分和SSPI 評分比較（分，±s）

分組 n 時間 SCoRS 評分 SSPI 評分觀察組 49 治療前 43.56±4.26 27.14±3.25治療3 個月 26.57±2.89 36.28±2.64 t/P 23.103/<0.05 15.280/<0.05對照組 49 治療前 44.15±4.75 26.78±3.78治療3 個月 33.78±3.64 31.36±3.09 t/P 12.130/<0.05 6.567/<0.05 t 組間治療前/P 0.647/>0.05 0.506/>0.05 t 組間治療后/P 10.859/<0.05 8.474/<0.05

表4 兩組患者腸道菌群相對豐度比較（%，±s）

表4 兩組患者腸道菌群相對豐度比較（%，±s）

分組 n 時間 梭桿菌門 變形菌門 放線菌門觀察組 49 治療前 1.12±0.24 1.98±0.24 0.68±0.13治療3 個月 0.23±0.07 1.47±0.18 0.27±0.08 t/P 24.920/<0.05 11.900/<0.05 18.802/<0.05對照組 49 治療前 1.09±0.26 1.96±0.20 0.65±0.14治療3 個月 0.42±0.12 1.69±0.14 0.43±0.12 t/P 16.378/<0.05 7.742/<0.05 8.352/<0.05 t 組間治療前/P 0.594/>0.05 0.448/>0.05 1.099/>0.05 t 組間治療后/P 9.574/<0.05 6.753/<0.05 7.766/<0.05

3 討論

精神分裂癥是常見的病因尚不明確的一種重型精神病，具有較高的發(fā)病率且病程遷延［12-14］。因此，采取及時有效的治療尤為重要［15-16］。阿立哌唑口崩片是非典型的一種抗精神病藥物，對多巴胺D2 受體、多巴胺D3 受體以及5 羥色胺2A 受體和5 羥色胺1A 受體具有高度親和力；同時對多多巴胺D4 受體、5 羥色胺2C、5-羥色胺7 受體、組織胺H1 受體和α 腎上腺具有中度親和力，而其對膽堿受體無親和力［17-18］。研究表明，阿立哌唑口崩片不僅能夠上調(diào)多巴胺功能不足，改善認(rèn)知功能和陰性癥狀，同時還可下調(diào)多巴胺功能亢進(jìn)，改善陽性癥狀［19］。本研究表明，觀察組治療3 個月精神分裂癥患者CGI 評分和PANSS 評分低于治療前，觀察組治療3 個月精神分裂癥患者SCoRS 評分低于對照組，而精神分裂癥患者SSPI 評分高于對照組，說明精神分裂癥患者應(yīng)用阿立哌唑口崩片療效良好，且可改善精神分裂癥患者陽性和陰性癥狀，可改善精神分裂癥患者認(rèn)知功能和社會功能，分析其原因可能是由于通過上調(diào)多巴胺功能不足，改善陰性癥狀和認(rèn)知功能，而通過下調(diào)多巴胺功能亢進(jìn)，改善陽性癥狀；觀察組不良反應(yīng)率低于對照組，說明精神分裂癥患者應(yīng)用阿立哌唑口崩片治療可減少不良反應(yīng)。

近年來，腸道菌群的改變與炎癥性腸病、2 型糖尿病、肥胖等疾病密切相關(guān)。腸道微生物菌群是一個龐大復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，已成為人體密不可分的組成部分。研究報道顯示，改變腸道菌群組成可誘導(dǎo)動物產(chǎn)生類似精神疾病的行為和癥狀，且已證實(shí)腸道菌群改變與孤獨(dú)存在關(guān)聯(lián)［20］。但目前，關(guān)于腸道菌群與人類精神分裂癥的研究仍少有報道。本研究表明，觀察組治療3個月精神分裂癥患者梭桿菌門、變形菌門和放線菌門相對豐度低于對照組，說明精神分裂癥患者應(yīng)用阿立哌唑口崩片可改善腸道菌群，但其具體作用機(jī)制尚不十分明確，還需后續(xù)作多中心、多樣本深入研究。

表5 兩組患者血清泌乳素比較（±s）

表5 兩組患者血清泌乳素比較（±s）

分組 n 時間 泌乳素（μg/L）觀察組 49 治療前 24.38±7.48治療3 個月 51.09±14.25*#t/P 11.618/<0.05對照組 49 治療前 25.25±9.89治療3 個月 89.73±19.63*t/P 20.534/<0.05 t 組間治療前/P 0.491/>0.05 t 組間治療后/P 11.151/<0.05

表6 兩組患者不良反應(yīng)比較（例）

催乳素主要是由垂體前葉腺嗜酸細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)激素，主要催乳素釋放因子、下丘腦催乳素抑制因子及其他激素的調(diào)節(jié)，并且可通過短環(huán)路反饋進(jìn)行自我調(diào)節(jié)［21-22］?？咕癫∷幬锿ㄟ^阻斷中腦皮質(zhì)和中腦邊緣的多巴胺通路發(fā)揮抗精神病作用，且通過抑制垂體內(nèi)的多巴胺受體使催乳素分泌增加［23-24］。本文研究表明，觀察組治療3 個月精神分裂癥患者血清泌乳素水平低于對照組，說明精神分裂癥患者應(yīng)用阿立哌唑口崩片對催乳素水平影響小。

綜上所述，阿立哌唑口崩片對精神分裂癥患者療效良好，可改善患者腸道菌群，且對催乳素水平影響小，不良反應(yīng)相對較少。