張瑜 許瑞家 李春華 姚晚俠

深圳市薩米醫(yī)療中心健康管理部，廣東 深圳518118

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，是指除外酒精和其他明確的肝損害因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征［1］。按照肝細(xì)胞的病理狀態(tài)不同，分為非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌［2］。隨著人們生活水平的提高，高脂肪、高熱量的飲食方式、久坐少動(dòng)的生活方式，NAFLD 已成為我國第一大慢性肝病和健康體檢肝臟生化指標(biāo)異常的首要原因［3-4］。NAFLD 不僅可以導(dǎo)致慢性肝病，還與代謝綜合征、2 型糖尿病、動(dòng)脈硬化性心血管疾病等慢性疾病密切相關(guān)［5-6］，嚴(yán)重威脅人民的生命健康。

幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）是20 世紀(jì)80年代澳大利亞學(xué)者Warren 和Marshall［7-8］發(fā)現(xiàn)的存在人類胃黏膜和十二指腸球部的病原菌，Hp 感染不僅與慢性活動(dòng)性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤和胃癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［9］，還可能是NAFLD 進(jìn)展的危險(xiǎn)因素［10-12］。

目前關(guān)于NAFLD 的流行病學(xué)資料存在地域、種族、職業(yè)的差異，又因?yàn)樵\斷標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法的差異，NAFLD 與幽門螺桿菌的關(guān)系不盡相同，本研究以在我院健康管理部體檢的健康人群為研究對(duì)象，分析NAFLD的危險(xiǎn)因素以及與Hp 的相關(guān)性，旨在為NAFLD 的預(yù)防和控制提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2018 年3 月至2019 年12 月在深圳市薩米醫(yī)療中心健康管理部進(jìn)行健康體檢的人群，共5889 人。男3432 人，女2457 人，年齡18~82 歲。其中1690 例NAFLD 人群作為NAFLD 組，肝膽超聲未見異常的4199 例作為非脂肪肝組。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①體檢資料齊全；②年齡大于18 歲；③NAFLD 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①酒精性肝?。ˋLD）、病毒性肝炎，自身免疫性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃?、藥物性肝病（他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸鈉、甲氨蝶呤、糖皮質(zhì)激素等）等引起的脂肪肝，全胃腸外營養(yǎng)、炎癥性腸病、乳糜瀉、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、β 脂蛋白缺乏血癥、脂質(zhì)萎縮性糖尿病、Mauriac 綜合征等導(dǎo)致脂肪肝的特殊情況［13］。②妊娠或哺乳期女性；③1 個(gè)月內(nèi)服用過鉍劑、質(zhì)子泵抑制劑、H2 受體拮抗劑或者服用過抗生素；④有胃部手術(shù)史；⑤接受過抗幽門螺桿菌治療；⑥一周前有上消化道出血病史。⑦有重大心腦血管疾病或肝腎功能障礙。

1.3 方法

1.3.1 人體測(cè)量及生化檢測(cè)。所有受試者體檢前空腹12 小時(shí)，前3 天飲食避免高脂肪、高熱量。身高、體重，收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)生測(cè)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI），有經(jīng)驗(yàn)的護(hù)士從受試者的肘靜脈采血，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血糖（FPG）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、血尿酸（UA）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）等生化指標(biāo)。

1.3.2 NAFLD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。腹部超聲診斷儀器為飛利浦EPIQ5 型，探頭頻率是3.5Mhz，由主治醫(yī)師職稱以上的超聲醫(yī)師進(jìn)行檢查。采用中國非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）［3］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)肝臟前場(chǎng)回聲增強(qiáng)（明亮肝）、遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減以及肝內(nèi)膽道結(jié)構(gòu)顯示不清楚等特征診斷脂肪肝。因?yàn)轱嬀屏繜o法準(zhǔn)確客觀描述、判斷和測(cè)量，故本研究進(jìn)一步采用ANI指數(shù)（ALD/NAFLD Index）來篩選NAFLD 人群。ANI 的計(jì)算方法：使用美國梅奧醫(yī)院［14］在線計(jì)算器輸入身高、體重、AST、ALT、平均紅細(xì)胞壓積（MCV）、性別后，可得出ANI 數(shù)值。計(jì)算公式［15］是ANI=-58.5+0.63（MCV）+3.91（AST/ALT）-0.406（BMI）+6.35（如 為 男性），為減少實(shí)驗(yàn)誤差，避免極端實(shí)驗(yàn)值，設(shè)定MCV 在92~103，AST/ALT≤3，如MCV 是90，AST/ALT 大于3，則按照MCV=92，AST/ALT=3 計(jì)算。ANI＜-0.66，診斷考慮NAFLD，敏感性為96.7%，特異性為84.1%［16］。

1.3.3 Hp 的診斷方法。采用北京勃然制藥有限公司生產(chǎn)的13C 尿素呼氣試驗(yàn)診斷試劑（商品名：幽立顯）。體檢者一個(gè)月內(nèi)禁服抗生素，晨起空腹檢測(cè)。將受試者的資料貼在藍(lán)色及綠色集氣袋上，維持正常呼吸，受試者將氣體快速呼入藍(lán)色集氣袋內(nèi)。立刻將蓋子蓋上并扭緊。將80mL 飲用水加入含碳-13 尿素藥粉之塑料瓶內(nèi)，將瓶充分搖勻后請(qǐng)受試者慢慢喝下。30min 后（30min 內(nèi)禁食、禁水、禁說話、禁走動(dòng)），受試者以上述方法呼氣入綠色集氣袋，擰緊蓋子。將藍(lán)、綠兩個(gè)袋子按規(guī)定的位置插入儀器內(nèi)，利用廣州華友明康光電科技有限公司的氣象色譜-同位素比值色譜儀進(jìn)行分析。DOB 值≥4.0±0.4，判斷為陽性，即存在現(xiàn)癥幽門螺桿菌感染［9］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用Excel 2016 表格進(jìn)行錄入及核對(duì)，SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定量資料符合正態(tài)分布時(shí)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布時(shí)采用中位數(shù)±四分位數(shù)間距（M±Q）表示；定性資料采用頻數(shù)及構(gòu)成比表示。單因素分析時(shí)，定量資料符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布時(shí)采用秩和檢驗(yàn)；定性資料采用卡方檢驗(yàn)。進(jìn)行多因素分析時(shí)，將單因素有意義的變量進(jìn)行二元Logistic 回歸分析，P＜0.05 時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NAFLD 組與非脂肪肝組各指標(biāo)比較 NAFLD 組患病率28.7%，男性患病率大于女性（P＜0.05）。NAFLD組的年齡、BMI、FPG、UA、ALT、AST、TG、TC、LDL-C、SBP、DBP 均高于非脂肪肝組（P＜0.05）。NAFLD 組的HDL-C低于非脂肪肝組（P＜0.05）。NAFLD 組Hp 陽性率高于非脂肪肝組（P＜0.05）。見表1。

表1 NAFLD 與非脂肪肝組各臨床生化特征比較

2.2 Hp 陽性組與Hp 陰性組各指標(biāo)比較 Hp 感染率28.21%，男性Hp 感染率高于女性（29.28%vs 26.70%，P＜0.05），Hp 陽性組的年齡、BMI、TG、TC、LDL、SBP、DBP均高于Hp 陰性組（P＜0.05），Hp 陽性組的HDL 低于Hp陰性組（P＜0.05）。見表2。

表2 HP 陽性與陰性組各臨床生化特征比較

2.3 NAFLD 中Hp 陽性組與Hp 陰性組各指標(biāo)比較Hp 陽性組的年齡和舒張壓高于Hp 陰性組（P＜0.05），其余指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 NAFLD 中HP 陽性組與HP 陰性組間各指標(biāo)比較

2.4 不同年齡人群NAFLD 患病率及Hp 感染率分析NAFLD 患病率及Hp 感染率均與年齡有關(guān)（P＜0.05），50～60 歲年齡組NAFLD 患病率最高（51.0%），60 歲以上年齡組Hp 感染率最高（42.4%）。見表4。

表4 不同年齡人群 NAFLD 患病率及Hp 感染率分析

2.5 NAFLD 危險(xiǎn)因素分析 將表1 單因素分析有意義的變量進(jìn)行二元Logistic 回歸分析（性別以男性為對(duì)照）結(jié)果顯示：年齡、女性、BMI、DBP、FPG、UA、ALT、TG、LDL 是危險(xiǎn)因素。見表5。

表5 NAFLD 危險(xiǎn)因素logistic 回歸分析

3 討論

NAFLD 作為全球最常見的慢性肝病，成人患病率為6.3%~45%，包括中國在內(nèi)的亞洲多數(shù)國家患病率＞25%［17］。近年來，我國NAFLD 患病率增長迅速且表現(xiàn)出低齡化趨勢(shì)，并已經(jīng)超越慢性病毒性肝炎成為我國第一大肝臟疾?。?8］。

NAFLD 的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，以往的經(jīng)典理論是基于胰島素抵抗、脂質(zhì)過氧化和氧化應(yīng)激引起肝細(xì)胞的炎癥壞死和纖維化的“二次打擊學(xué)說”［19］，目前,新的研究更傾向于涉及脂肪堆積、胰島素抵抗、免疫通路、腸肝軸、基因、腸道微生物、調(diào)節(jié)蛋白等多重打擊模型［20］，越來越多的研究證實(shí)，NAFLD 與肥胖、2 型糖尿病、高脂血癥、高血壓、代謝綜合征密切相關(guān)［3，17，21］，此外，Xu 等［22，23］研究顯示，年齡、性別、BMI、腰圍、尿酸、甘油三酯是NAFLD 的存在和發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Wong 等［24］對(duì)亞洲人群研究后也明確提出，與NAFLD發(fā)病的危險(xiǎn)因素是年齡、性別、糖尿病、肥胖/BMI、代謝綜合征等。本研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 組的年齡、BMI、FPG、UA、ALT、AST、TG、TC、LDL-C、SBP、DBP 均高于非脂肪肝組，NAFLD 組的HDL-C 低于非脂肪肝組。Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，年齡、性別、BMI、DBP、FPG、UA、ALT、TG、LDL 是危險(xiǎn)因素，與上述研究結(jié)果基本一致。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，女性是NAFLD 的危險(xiǎn)因素，這與帥建［25］、徐靜遠(yuǎn)［26］、郭麗琳［27］等的研究結(jié)論一致，但陳長喜［28］等研究得出相反結(jié)論，還有一些文獻(xiàn)［20，29］指出性別不是危險(xiǎn)因素?？赡苡捎贜AFLD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)不完全一致，研究對(duì)象不同、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不同而導(dǎo)致研究結(jié)果不同。

近年來的多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，Hp 感染與代謝性疾病如代謝綜合征、肥胖、血脂異常、高尿酸血癥等有關(guān)，一項(xiàng)Meta 分析［30］指出，Hp 陽性組的血糖、BMI、TG、舒張壓明顯高于Hp 陰性組。本次研究也發(fā)現(xiàn)Hp 陽性組的年齡、BMI、TG、TC、LDL、SBP、DBP 均高于Hp 陰性組，NAFLD 組Hp 陽性率高于非脂肪肝組，這提示NAFLD與Hp 可能相關(guān)。關(guān)于NAFLD 與Hp 的相關(guān)性，一直存在爭(zhēng)議。Sumida 等［31］對(duì)12 例NAFLD 患者進(jìn)行肝臟組織活檢后發(fā)現(xiàn)，Hp 抗體陽性者肝細(xì)胞氣球樣變程度也更高，因此認(rèn)為Hp 感染可能是NAFLD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，劉安楠［32］的大樣本數(shù)據(jù)也提示，Hp 可能是NAFLD 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。但Okushin 等［33］一項(xiàng)13 737例樣本的研究并未發(fā)現(xiàn)Hp 抗體與NAFLD 的相關(guān)性。一項(xiàng)Meta 分析［34］對(duì)10 篇國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行單組率分析后，也指出NAFLD 患者中幽門螺桿菌感染率較普通人群Hp 感染率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本次研究在單因素分析中，雖然NAFLD 組Hp 陽性率高于非脂肪肝組，但是消除混雜因素后，Hp 并未進(jìn)入模型，因此尚無足夠證據(jù)證明Hp 是NAFLD 的危險(xiǎn)因素。原因可能有：①研究對(duì)象為中高等收入人群，衛(wèi)生觀念較強(qiáng)，Hp感染率較低。②本研究NAFLD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)是目前國內(nèi)首次使用腹部超聲聯(lián)合ANI 診斷NAFLD，研究結(jié)果還需要進(jìn)一步的前瞻性隊(duì)列研究來驗(yàn)證。