王曉靜 聶靜 李曉冰 張軼

解放軍第九八九醫(yī)院，河南 洛陽471031

白細胞介素（IL-22）作為一個重要的免疫細胞因子，具有以下顯著特征。首先，IL-22 是唯一已知的由免疫細胞分泌而主要作用于非免疫性內(nèi)皮細胞的細胞因子，IL-22 是通過與其同源性受體（IL-22R）結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)，其受體是由存在于各種組織細胞膜中的上皮細胞和間質(zhì)細胞中的IL-10R2 和IL-22R1 亞基組成的異二聚體［1］。其次，與其他細胞因子不同的是，IL-22信號通路是單向信號流，因為其來源于免疫細胞但靶向目標(biāo)卻是非造血細胞。另外，IL-22 的功能是可變的并且依賴于許多特定的條件，包括其部位位置、存在形式、相關(guān)細胞因子、濃度以及多價螯合劑等因素［2］。本文總結(jié)了IL-22 的來源和目標(biāo)、其釋放的潛在誘因以及表達的調(diào)節(jié)，同時總結(jié)了IL-22 在生理和病理條件下對不同的組織環(huán)境的影響。

1 IL-22 的生物學(xué)特征

1.1 IL-22 的結(jié)構(gòu)特征 IL-22 是由Dumoutier 等在處理IL-9 的小鼠淋巴瘤細胞中發(fā)現(xiàn)［3］，它被認為是一個與IL-10 細胞因子家族相關(guān)的T 細胞誘導(dǎo)因子，最初被命名為T 細胞誘導(dǎo)因子相關(guān)的IL-10（IL-TIF）。IL-22蛋白由179 個氨基酸組成，其與小鼠和人類的IL-10家族細胞因子有超過20%的同源性。人類和小鼠的IL-22 蛋白之間有79%的同源性，并且它們的基因都位于與γ 干擾素（INF-γ）及IL-26 相同的染色體12q15上［4］。人類的分泌型IL-22 由146 個氨基酸組成，其通過單體結(jié)合的形式激活其同源受體，不同于IL-10 家族其他成員以二聚體結(jié)合的經(jīng)典方式。而IL-22 能夠形成較高價的聚合物，如二聚體和四聚體［2，5］，這些形式并不發(fā)揮功能，只是一種非主動存儲形式。盡管IL-22與其他的IL-10 家族細胞因子共享一種受體亞基和相同的信號級聯(lián)，但IL-22 的功能和多效級聯(lián)效應(yīng)仍存在巨大的差異。

1.2 IL-22 的膜結(jié)合受體 IL-22R 是由IL-22R1 和IL-10R2 組成的異二聚體復(fù)合物，其由胞外、跨膜和細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)三個區(qū)域構(gòu)成［6］。IL-22R1 在非造血起源的細胞如上皮、腎小管和胰腺導(dǎo)管細胞上幾乎完全表達。還有報道IL-22R1 在造血細胞中表達，特別是在原發(fā)性干燥綜合征患者（PSS）分化的骨髓細胞中表達［2］。IL-22 先與IL-22R1 亞基結(jié)合后又與發(fā)生構(gòu)象變化的IL-10R2 亞基結(jié)合，引發(fā)下游信號級聯(lián)［7］。當(dāng)形成IL-10R2 復(fù)合物后，通過活化的Janus 激酶（JAK）和酪氨酸激酶2（TYK2）使信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3（STAT3）磷酸化。雖然這是常見的大多數(shù)的IL-10 家族成員的受體，但IL-22 還可以激活p38 激酶、MEK/胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）和Jun 氨基末端激酶（JNK）。此外，IL-22 可以促進STAT1 和STAT5 之間的磷酸化，發(fā)生在絲氨酸殘基727 上的STAT3 磷酸化是IL-22特有的，并且此過程不需要IL-10 的活化。

1.3 IL-22 的可溶性受體 IL-22 結(jié)合蛋白（IL-22BP）是一種可溶性受體，具有231 個氨基酸長度，與IL-22有較高的親和性。IL-22BP 與IL-22R1 具有34%的序列同源性并通過IL-22 與IL-22R1 重疊的結(jié)合位點的相互作用從而阻斷受體活化［8］。因為IL-22BP 與IL-22高穩(wěn)定的相互結(jié)合，從而阻斷IL-22 被膜結(jié)合受體識別，進而阻止其下游生物學(xué)活性。IL-22BP 是由胎盤、乳腺、胃腸道、淋巴組織、肺和皮膚等少數(shù)組織中的樹突細胞（DC）合成表達［9］。維甲酸是IL-22BP 產(chǎn)生的強誘導(dǎo)劑，其表達水平與成熟及未成熟DC 的比例成反比，而未成熟的DC 可以產(chǎn)生較高的IL-22BP。但結(jié)腸中的DC 是例外，其生成IL-22BP 的能力與成熟狀態(tài)無關(guān)。研究顯示，IL-22BP 還有其他的細胞來源包括巨噬細胞、上皮細胞以及嗜酸性粒細胞［2，10］。

IL-22BP 被證明在自體免疫疾病中起重要作用。在小鼠結(jié)腸炎模型中，IL-22BP 水平下降導(dǎo)致IL-22的增加，促進上皮再生［10］。與此相反，有研究表明，IL-22BP 在某些炎癥性腸疾病中上升，并且參與結(jié)腸上皮層病理改變［11］，因為IL-22BP 水平的變化可能是結(jié)腸炎癥的一個原因，但這需要更多的數(shù)據(jù)來證明兩者的關(guān)系。IL-22BP 在組織損傷和細菌性感染的情況下被釋放，可作為損傷組織減輕IL-22 介導(dǎo)的炎癥的炎性系統(tǒng)調(diào)節(jié)機制。IL-22BP 的作用增加了IL-22 信號軸傳導(dǎo)的復(fù)雜性，并且可能提供一個附加的治療靶標(biāo)。

2 IL-22 的來源

2.1 淋巴細胞來源 免疫源性細胞是IL-22 的主要來源，IL-22 在最初通過IL-9 活化的T 細胞被發(fā)現(xiàn)。IL-22 產(chǎn)生的淋巴細胞包括CD4 陽性淋巴細胞、自然殺傷T 細胞（NKT）、固有淋巴細胞（ILCs），和少數(shù)CD8陽性淋巴細胞［12］。

在人類T 細胞內(nèi)，Th1、Th17 和Th22 這三種類型的CD4 陽性細胞能夠合成IL-22，這些細胞的共同特征是它們依賴于對RORγt 的表達、芳香烴受體（AHR）的存在和IL-23 的刺激［13-16］。在小鼠中，輔助性淋巴細胞亞群中的Th17 細胞為IL-22 的主要來源，它的分化也依賴于TGF-β。除CD4 陽性T 細胞，非傳統(tǒng)的淋巴細胞如γδT 細胞也能通過IL-23 或視黃酸刺激進而產(chǎn)生IL-22［17］，并且它們還可以通過先天Toll 樣受體（TLR）活化產(chǎn)生IL-22。

ILCs 是最近發(fā)現(xiàn)的獨特的免疫細胞群，它們擁有許多淋巴細胞的特性但缺乏抗原特異性受體。通過對結(jié)腸和皮膚免疫微環(huán)境的研究發(fā)現(xiàn)，ILCs 是許多細胞因子的重要早期來源，包括IL-22。ILCs 是由共同的淋巴祖細胞衍生并通過識別三種細胞因子和轉(zhuǎn)錄因子系統(tǒng)促進其分化，ILC1 是通過表達淋巴細胞轉(zhuǎn)錄因子Tbet 產(chǎn)生干擾素γ，主要參與細胞內(nèi)寄生蟲的防御；ILC2表達CD4 轉(zhuǎn)錄因子GATA-3 并分泌IL-5 和IL-13［18］；而第三群ILC 主要包括兩個無法嚴(yán)格區(qū)分的亞群：ILC3 和淋巴組織誘導(dǎo)細胞（LTi），盡管兩者都通過轉(zhuǎn)錄因子RORγt 的表達被激活，ILC3 則常常可以通過NK細胞表面標(biāo)志（小鼠的NKP46 和人類的NKp44）的表達被識別［17］。ILC3 主要分布于腸道上皮細胞、扁桃體和脾，能夠在小鼠和人類體內(nèi)產(chǎn)生IL-22 和IL-17 并表達RORγt 和IL-7Rα，是參與上皮屏障平衡和防止細胞外的病原體入侵的先天效應(yīng)器［19］。而產(chǎn)生IL-22的固有淋巴細胞（ILC22）也已從第三群固有淋巴細胞中被定義。IL-23 是ILC3 細胞、Th17 細胞和NKT 細胞分泌IL-22 的一個重要的激動子，IL-1β 可以協(xié)同IL-23 通過這些細胞對IL-22 的產(chǎn)生進行有效的誘導(dǎo)［17］。

2.2 非淋巴細胞來源 許多非淋巴細胞包括成纖維細胞、肥大細胞、巨噬細胞和嗜中性粒在不同的生理及病理情況下可能產(chǎn)生IL-22。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，滑膜成纖維細胞和巨噬細胞在滑膜組織樣本中有IL-22 的表達，這表明通過成纖維細胞活化可能促進炎癥的發(fā)生［20］。有報道證明在皮炎和銀屑病患者的皮膚中，肥大細胞是IL-22 的主要來源［21］。激活的小鼠肺泡巨噬細胞能夠分泌IL-22，但它的機制尚不完全清楚［22］。另外，在結(jié)腸炎中由中性粒細胞產(chǎn)生的IL-22 有利于炎癥消退，IL-22 在腸組織內(nèi)促進抗菌肽的分泌和黏膜完整性［23］。

3 IL-22 的功能

3.1 IL-22 的保護性功能 IL-22 主要參與黏膜屏障維護和保護宿主免受微生物及寄生蟲的侵襲［2］，其對內(nèi)皮細胞組織的主要功能見表1。IL-22 在實質(zhì)器官如肝臟和胰腺的作用是預(yù)防細胞凋亡和促進細胞存活和增殖。在胰腺炎中的IL-22 可以上調(diào)存活基因如RegⅢ的表達，減少細胞凋亡并促進組織修復(fù)；而IL-22 缺陷小鼠的組織損傷顯著增加，腺上皮修復(fù)減弱及纖維化增加，進而加重胰腺炎［24］。在肝臟組織中，肝炎感染以及部分肝組織切除的病理研究證明，IL-22 在炎癥期促進組織再生［25，26］。IL-22 促進傷口愈合和組織修復(fù)的功能主要是通過其抗凋亡作用以及促進再生和增殖的作用來實現(xiàn)的，這些功能又可以誘導(dǎo)急性時相反應(yīng)蛋白的表達，當(dāng)結(jié)腸及皮膚組織在損傷或感染后可以保護黏膜屏障的完整性。此外，IL-22 可以通過促進多種抗菌肽的表達防止腸道和肺部細菌的侵襲。肺炎克雷伯菌引起肺部感染的研究證明，IL-22 敲除小鼠的死亡率顯著增加，這是由于細菌黏附性和侵襲性明顯增強［2］。在小鼠感染檸檬酸桿菌的研究中也發(fā)現(xiàn)類似的現(xiàn)象，IL-22 敲除小鼠呈現(xiàn)更高的腸上皮損傷及致死率，因為Reg 抗菌肽外源性增加被部分逆轉(zhuǎn)的結(jié)果［27］。

3.2 IL-22 的病理性功能 由于IL-22 的生物學(xué)作用與相關(guān)的細胞因子和生理環(huán)境密切相關(guān)，在某些情況下IL-22 不受控制的高表達反而引起組織損傷和慢性炎癥。對IL-22 的失調(diào)導(dǎo)致病理炎癥研究最多的是牛皮癬［28］，在其他病理情況下如炎性腸病、胰腺炎、肝炎等，IL-22 通過減少炎癥和促進組織再生起保護作用［29］，而隨著慢性炎癥發(fā)展，IL-22 的持續(xù)水平升高與幾種類型的癌癥發(fā)展相關(guān)聯(lián)［2，30］。

3.3 IL-22 功能的特點 大部分IL-10 家族的細胞因子主要作用于造血性細胞，而IL-22 卻作用于非造血性上皮細胞組織，如：肺、肝臟、腎臟、胸腺、胰腺、皮膚、腸道和角膜等。首先，IL-22 在屏障組織中發(fā)揮宿主防御的功能；并且IL-22 在上皮組織損傷后發(fā)揮促進修復(fù)和再生的功能，其對上皮細胞具有強大的促增殖及抗凋亡的能力。然而，也正是由于這種能力使得IL-22在某些條件下產(chǎn)生促癌變及促炎癥等致病性功能。

總之，IL-22 主要的功能是參與保護黏膜屏障的完整性和上皮組織修復(fù)的作用，此功能也需要組織局部的微環(huán)境和/或其他細胞因子的協(xié)同。

表1 IL-22 在上皮細胞組織中的主要生物學(xué)功能