費丹峰, 朱鳴, 任凌燕, 丁敏, 陳琪, 薛濤, 施占琴, 王霄一

湖州市第一人民醫(yī)院腎內科(浙江湖州 313000)

糖尿病腎病(diabetic kidney desease，DKD)是導致糖尿病患者死亡的主要并發(fā)癥[1]。在我國，DKD最終進入維持性透析階段的患者逐年增加。心腦血管意外是維持性透析患者最主要的死因[2]，而血管鈣化是終末期DKD患者最主要的心血管并發(fā)癥。頸動脈內膜中層厚度(intima thickness，IMT)是血管鈣化的早期獨立預測因子[3]。血磷升高是導致血管鈣化的明確危險因子，甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)促進血管鈣化的作用機制主要與其調節(jié)鈣、磷代謝相關[4]。近年研究發(fā)現，血清成纖維細胞生長因子23(fibroblasts growth factor 23，FGF-23)和Klotho蛋白作為新型調磷因子，共同調節(jié)體內磷酸鹽代謝平衡，參與血管鈣化[5]。其中，Klotho可抑制血管鈣化，有腎臟保護作用[6]。FGF-23在Klotho輔助下對磷酸鹽代謝進行調節(jié)。血液透析(hemodialysis，HD)和腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)是終末期DKD患者維持生命的主要方法，但透析方式的選擇對終末期腎臟病患者生存影響存在爭議。此外，很少有針對終末期DKD患者不同透析方式對IMT及鈣磷代謝影響的研究。本研究旨在比較HD和PD對終末期DKD患者頸動脈IMT，血清Klotho、FGF-23及血鈣(calcium，Ca)、血磷(phosphorus，P)、PTH的影響，旨在幫助終末期DKD患者選擇合適的透析方式，以提高患者長期生存率及生活質量。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015 年1 月至2018 年6 月在湖州市第一人民醫(yī)院腎內科就診的終末期DKD患者80例，均在接受常規(guī)治療下給予胰島素控制血糖，對血糖有效控制，如合并高血壓，則口服降壓藥控制血壓，其他治療方案包括糾正電解質紊亂等。常規(guī)治療基礎上，按隨機數字表法分為HD組及PD組，每組各40例。

納入標準：(1)年齡18～80歲；(2)確診為慢性腎臟病5期，需要腎替代治療；(3)否認認知障礙相關性疾??；(4)能簽署知情同意書。

排除標準：(1)主觀拒絕參與；(2)存在腹透禁忌證；(3)存在嚴重的運動功能障礙；(4)存在惡性腫瘤等嚴重疾??；(5)有精神疾患；(6)存在其他臟器衰竭；(7)存在頑固性高血壓、重度貧血、出血性血液系統(tǒng)疾病患者。

剔除標準：研究期間放棄治療、中途退出研究或死亡病例。

本研究經湖州市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

80例終末期DKD患者均納入分析，無中途退出、撤出病例；其中男44例，女36例；年齡41～80歲，平均(61.9±10.4)歲。HD組和PD組患者性別、年齡、血壓、體質指數(BMI)、24 h尿量、殘余腎功能(RRF)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，一般資料均衡，具有可比性。見表1。

表1 不同透析方式兩組DKD終末期患者一般資料比較

1.2 透析方案 所有血透患者均使用德國費森尤斯4008系列透析機，均使用碳酸氫鹽透析液，選擇HF14聚砜膜高通量透析器，每周透析3次，每次4 h，血透通路為自體動靜脈內瘺，血流量230～300 mL/min，透析液流量均為500 mL/min，透析液鈣濃度為1.50 mmol/L。所有PD患者均使用低鈣(鈣濃度為1.24 mmol/L)的1.5%或2.5%腹膜透析液(美國百特公司，Baxter)進行規(guī)范的持續(xù)性非臥床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD)治療，且患者尿素清除指數(總Kt/V)≥1.7。

1.3 患者一般資料及生化指標收集 采集患者的性別、年齡、血壓、BMI、24 h尿量、RRF。所有患者分別于入組后0、6、12個月均使用全自動生化分析儀檢測透析前空腹靜脈血檢測Ca、P、PTH、尿尿素氮、血尿素氮、尿肌酐、血肌酐。RRF以殘余腎小球濾過率(GFR)表示，公式為[(尿液尿素氮濃度/血清尿素氮濃度)×(24 h尿量/1 440)×7+(尿液肌酐濃度/血清肌酐濃度)×(24 h尿量/1 440)]×7/2。FGF-23、Klotho蛋白檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，試劑盒采購自上海藍基生物科技有限公司。

1.4 IMT測量方法 使用美國HDI 5000彩色多普勒超聲診斷儀，線陣探頭，頻率7.0～10.0 mHz。受試者取仰臥位，自鎖骨內側端橫向檢查頸總動脈，從前、中、后3個方向觀察雙側頸總動脈的橫軸及縱軸實時二維圖像。截取頸動脈竇以下1cm處的圖像，左右兩側均測量3次，并取平均值。取左右兩側的平均值為平均頸動脈IMT(average carotid intima-media thickness，a-IMT)，取左右兩側測量值之和為總頸動脈IMT(total carotid intima-media thickness，t-IMT)。所有超聲檢查由課題組指定的2名資深超聲醫(yī)師完成。

2 結果

2.1 兩組各觀察指標組內比較 HD組：透析12個月、6個月的Klotho、Ca明顯高于透析0個月，而FGF-23、P、PTH、尿量、RRF明顯低于透析0個月(P<0.05)；t-IMT、a-IMT在透析12個月時明顯高于透析0個月(P<0.05)；透析12個月的Klotho明顯高于透析6個月，而FGF-23、尿量、RRF明顯低于透析6個月(P<0.05)。

PD組：透析12個月、6個月的Klotho、Ca明顯高于透析0個月，而FGF-23、P、PTH、尿量、RRF明顯低于透析0個月(P<0.05)；t-IMT、a-IMT在透析12個月明顯高于透析0個月(P<0.05)；透析12個月的Klotho明顯高于透析6個月，而FGF-23、P、PTH、尿量、RRF明顯低于透析6個月(P<0.05)。見表2。

2.2 兩組各觀察指標組間比較 PD組與HD組同期比較：透析12個月時，PD組的FGF-23、P、PTH明顯低于HD組(P<0.05)，而尿量、RRF明顯高于HD組(P<0.05)；透析6個月時，PD組的尿量高于HD組(P<0.05)。

表2 不同透析方式入組前后各時間點觀察指標的比較

3 討論

鈣磷代謝紊亂是終末期DKD患者最常見的并發(fā)癥，會引起血管鈣化等心血管并發(fā)癥。目前，終末期DKD治療中，透析治療仍是主要手段。但HD和PD對于鈣磷代謝及頸動脈IMT影響方面的對比研究，相關報道較少。本研究分析了HD和PD不同透析方式對終末期DKD患者體內Klotho蛋白、FGF-23、Ca、P、PTH水平及頸動脈IMT的影響。

Klotho蛋白作為一種體液因子在人體內發(fā)揮多種生物學功能[7]，有研究發(fā)現Klotho參與調節(jié)礦物質內分泌代謝以及各種信號通路[8]，它通過增加FGF-23與FGF受體的親和力，協(xié)同FGF-23抑制腎臟對磷酸鹽的重吸收，增加尿磷排泄，還共同影響維生素D和PTH的合成與分泌[9]。隨著DKD的進展，Klotho水平降低，FGF-23水平代償升高，但升高的FGF-23卻無法有效調節(jié)血磷，反而抑制了1,25(OH)2D3的合成[10]。1,25(OH)2D3可以上調Klotho在腎臟的表達[11]，但升高的FGF-23進而抑制了Klotho的上調，FGF23-Klotho軸促磷排泄的作用也相應減弱[12]，從而引起高磷血癥。本研究中通過HD和PD不同透析方式觀察發(fā)現，與透析前0個月比較，兩組患者Klotho均呈持續(xù)上升趨勢，說明兩種透析方式均能在短期內增加患者Klotho水平，但兩組同期比較差異無統(tǒng)計學意義。而FGF-23水平均呈持續(xù)下降趨勢，說明兩種透析方式均能在短期內降低患者FGF-23水平，但兩組同期比較，透析6個月時差異無統(tǒng)計學意義，透析12個月時，PD組

本研究結果顯示，與透析前比較：P、PTH水平在PD組呈持續(xù)下降趨勢；兩組同期比較，透析12個月時，PD組

另外，本研究顯示，兩組的頸動脈IMT無顯著差異。但隨著透析齡的延長，兩組患者的t-IMT和a-IMT均增加，尤其在透析12個月時。這一結果表明，經過1年透析治療，無論是HD患者還是PD患者，血管鈣化的風險都增加，但兩者之間似乎無明顯差異。

綜上所述，PD相較于HD，在提高Klotho、調節(jié)Ca及對頸動脈IMT的影響上差異無明顯意義，但對于降低FGF-23，清除P、PTH，以及保護RRF更有優(yōu)勢。PD較HD能更好地調節(jié)鈣磷代謝紊亂。但值得注意的是，本次研究樣本量較小，時間較短，且缺乏對患者透析后生存率的統(tǒng)計比較，隨著透析時間的進一步延長，PD對RRF保護優(yōu)勢減弱，兩種透析方式對鈣磷代謝及頸動脈IMT的影響有待進一步大樣本、長時間隨訪的研究證實。