成戈, 周智鵬, 陳鑫輝

桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科(廣西桂林 541001)

前列腺癌是成年男性中最為常見的惡性腫瘤之一，其5年生存率從局部疾病的100%到轉(zhuǎn)移性前列腺癌的29%不等[1]。1974年實(shí)施的Gleason評(píng)分(GS)是局部疾病預(yù)后的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的前列腺癌病理分級(jí)系統(tǒng)；該評(píng)分系統(tǒng)可以對(duì)前列腺癌危險(xiǎn)度進(jìn)行評(píng)估，并指導(dǎo)臨床治療策略的選擇；不同Gleason評(píng)分的前列腺癌臨床預(yù)后差異顯著，眾多研究表明[2-3]，高分級(jí)前列腺癌與低分級(jí)相比，具有較高侵襲性及顯著的高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。一些最新的研究提出[4-5]，前列腺癌的預(yù)后不僅僅在不同Gleason評(píng)分中表現(xiàn)不同，甚至在相同Gleason評(píng)分的不同Gleason模式(Gleason Pattern GP)中亦存在差異；比如對(duì)于同樣為7分的前列腺癌行根治性前列腺切除術(shù)，不同Gleason模式的復(fù)發(fā)率差異顯著，GP3+4的5年生存率為88%，而GP4+3前列腺癌僅為63%。以上研究表明，術(shù)前對(duì)于前列腺癌的精準(zhǔn)評(píng)分具有重要的臨床意義。前列腺多參數(shù)MRI(prostate multiparametric MRI，mpMRI)是目前臨床檢測(cè)和定位前列腺癌，指導(dǎo)治療和前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)分層的有效檢查手段，而擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)和表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)圖因其可顯著提高前列腺癌檢出、定位的準(zhǔn)確度，已經(jīng)被納入美國(guó)放射學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)化mpMRI協(xié)議。但DWI技術(shù)的運(yùn)用目前多集中在前列腺癌的檢出及定位方面，關(guān)于DWI和ADC值與Gleason評(píng)分之間相關(guān)性的研究報(bào)道較少。目前，多數(shù)研究將穿刺活檢結(jié)果作為病理對(duì)照的標(biāo)準(zhǔn)，但是有文獻(xiàn)報(bào)道[6-7]，該方法所取得的病理結(jié)果準(zhǔn)確度有限，這也影響了各研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，故本研究為排除這種干擾，選擇前列腺切除術(shù)所取得的病理結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)。本研究目的是評(píng)估DWI技術(shù)與Gleason評(píng)分之間的相關(guān)性，旨在為前列腺癌的診療及預(yù)后預(yù)測(cè)提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2017年1月至2019年6月期間符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者術(shù)前均行規(guī)范MRI掃描，MRI掃描序列包括T1WI、T2WI、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)(DCE)-T1WI、DWI。(2)MRI 掃描發(fā)現(xiàn)明確占位性病變并且影像學(xué)高度懷疑前列腺癌。(3)MRI掃描完成后2周內(nèi)進(jìn)行了根治性前列腺切除術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為前列腺癌，并且根據(jù)Gleason評(píng)分病理分級(jí)明確。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) MRI 掃描前進(jìn)行過前列腺癌相關(guān)治療。(2)MRI掃描序列不完善，掃描圖像質(zhì)量不佳，不能用于診斷。(3)腫瘤較大侵犯周圍組織。(4)合并其他腫瘤患者。

根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，最終入組患者84例，年齡53～82歲，平均(65.3±7.1)歲。根據(jù)Gleason評(píng)分結(jié)果，將84例患者分為3組，GS<7分13例，GS=7分32例，GS>7分39例。

1.2 檢查方法 采用SiemensMagnetomVerio3.0TMRI掃描儀，16通道相控陣腹部線圈，掃描范圍自腹主動(dòng)脈分叉處至恥骨聯(lián)合。掃描序列及參數(shù)：(1)TSE T1WI，TR 668 ms，TE 13 ms，層厚6 mm，層間距1.8 mm，F(xiàn)OV 380×380 mm，矩陣384×384；(2)TSET2WI，TR 3 330 ms，TE 103 ms，層厚3 mm，層間距0.6 mm，F(xiàn)OV 200×200 mm，矩陣320×320；(3)DWI，b值分別為0、400、800 s/mm2，TR 6 300 ms，TE 83 ms，層厚3.5 mm，層間距0 mm，F(xiàn)OV 220×220 mm，矩陣102×102；(4)DCE-T1WI，采用T1VIBE技術(shù)，TR 5.42 ms，TE 1.97 ms，層厚4 mm，層間距0.8 mm，F(xiàn)OV 260×260 mm，矩陣256×256。經(jīng)肘靜脈團(tuán)注對(duì)比劑釓噴酸葡胺，總量為0.1 mmol/kg，注射速率為2.0 mL/s，連續(xù)掃描12個(gè)期相，掃描總時(shí)間為2 min 57 s。

1.3 圖像分析及處理 將掃描完成的圖像傳輸至PACS系統(tǒng)，由2名副主任醫(yī)師根據(jù)T1WI、T2WI、DWI、DCE-T1WI圖像及手術(shù)記錄在ADC圖上手動(dòng)勾畫前列腺癌灶感興趣區(qū)(regionofinterest，ROI)。ROI選定標(biāo)準(zhǔn)：(1)癌灶的感興趣區(qū)選擇盡量放置于病灶中央，不超過病灶邊緣，并且需避開囊變、壞死區(qū)域。(2)感興趣區(qū)大小保持一致，均為15～25 mm2，分別測(cè)量3次，取其平均值。

1.4 病理學(xué)檢查 所有患者均行根治性前列腺切除術(shù)，取得標(biāo)本由病理科醫(yī)師進(jìn)行Gleason評(píng)分。

2 結(jié)果

2.1 不同Gleason評(píng)分組間ADC值 GS<7分組ADC值為(0.805±0.040)×10-3mm2/s；GS=7分組ADC值為(0.680±0.245)×10-3mm2/s ；GS>7分組ADC值為(0.533±0.015)×10-3mm2/s ；GS<7分與GS>7分兩組之間及GS=7分與GS>7分兩組之間ADC值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1～3。

注：A：T2WI示前列腺左側(cè)外周帶信號(hào)減低；B：DWI示癌灶呈高信號(hào)；C：ADC圖示癌灶呈稍低信號(hào)，ADC值為1.06×10-3mm2/s；D：病理切片，Gleason5分(HE，×10)

2.2 ROC曲線分析 ADC值可對(duì)GS<7分和GS>7分及GS=7分和GS>7分進(jìn)行鑒別。分別繪制GS<7分與GS>7分及GS=7分與GS>7分組ADC值ROC曲線并計(jì)算AUC(圖4～5)。ADC值對(duì)于GS<7分和GS>7分及GS=7分與GS>7分的鑒別具有較高的敏感度與特異度，ADC值取0.655×10-3mm2/s，鑒別GS<7分與GS>7分敏感度、特異度最高；ADC值取0.625×10-3mm2/s，鑒別GS=7與GS>7分敏感度、特異度最高。見表1。

注：A：T2WI示前列腺左側(cè)外周帶及移行帶信號(hào)減低；B：DWI示癌灶呈高信號(hào)；C：ADC圖示癌灶呈低信號(hào)，ADC值為0.83×10-3mm2/s；D：病理切片，Gleason 7分(HE，×10)

注：A：T2WI示前列腺左側(cè)移行帶信號(hào)減低；B：DWI示癌灶呈高信號(hào)；C：ADC圖示癌灶呈低信號(hào)，ADC值為0.66×10-3mm2/s；D：病理切片，Gleason 9分，(HE，×10)

3 討論

Gleason評(píng)分系統(tǒng)是目前臨床最常用的評(píng)價(jià)前列腺癌生物學(xué)侵襲特征的病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。該評(píng)分系統(tǒng)是根據(jù)HE切片中鏡下癌組織的主要結(jié)構(gòu)和次要結(jié)構(gòu)進(jìn)行分級(jí)，共分為1～5個(gè)級(jí)別，1級(jí)代表腫瘤分化程度高，預(yù)后最好；5級(jí)代表腫瘤分化程度低，預(yù)后最差。GS=主要結(jié)構(gòu)評(píng)分+次要結(jié)構(gòu)評(píng)分，共分為2～10分，9個(gè)等級(jí)，不同的病理評(píng)分的前列腺癌治療方法及預(yù)后存在很大差異，Gleason評(píng)分越高，腫瘤侵襲性越強(qiáng)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率越高，目前普遍認(rèn)為[8]，GS<7分提示預(yù)后良好，GS≥7分提示預(yù)后不良，而GS>8分需高度懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能。目前臨床主要通過根治性前列腺切除術(shù)來(lái)確定Gleason評(píng)分，術(shù)前通過經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢術(shù)亦是Gleason評(píng)分的常用方法，但該方法僅僅表現(xiàn)出了適度的準(zhǔn)確性，有研究表明[6-7]，臨床中經(jīng)常出現(xiàn)活檢標(biāo)本的Gleason評(píng)分低于手術(shù)大體標(biāo)本Gleason評(píng)分的現(xiàn)象，通過根治性前列腺切除術(shù)進(jìn)行評(píng)分升級(jí)的比例甚至達(dá)到了43%。而穿刺活檢術(shù)由于穿刺針數(shù)較多，往往會(huì)檢出一些微小及惰性行為低風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌，客觀上導(dǎo)致過度診斷及過度治療，此類患者推薦主動(dòng)監(jiān)測(cè)，應(yīng)避免根治性前列腺切除術(shù)的治療。迄今為止，仍沒有一種風(fēng)險(xiǎn)分層工具能夠以足夠的準(zhǔn)確度預(yù)測(cè)根治性前列腺切除術(shù)的Gleason評(píng)分。而且由于穿刺活檢術(shù)為有創(chuàng)性檢查，加重了患者的不適并增加了并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，常見并發(fā)癥包括穿刺后的感染及全身膿毒血癥等。因此，尋找一種無(wú)創(chuàng)、可靠的Gleason評(píng)分評(píng)估方法，以提供準(zhǔn)確的預(yù)后評(píng)估及選擇適當(dāng)?shù)闹委煿芾矸桨妇哂兄匾呐R床意義。

圖4 ADC值鑒別GS<7分與GS>7分診斷效能的ROC曲線

圖5 ADC值鑒別GS=7分與GS>7分診斷效能的ROC曲線

表1 ADC值對(duì)不同GS分值人群的診斷效能

DWI技術(shù)，由于其良好的反應(yīng)活體組織內(nèi)水分子擴(kuò)散情況的特性，已被廣泛應(yīng)用于改善腫瘤檢測(cè)和腫瘤定位中。正常組織中，水分子擴(kuò)散是一種隨機(jī)的熱運(yùn)動(dòng)，正常前列腺組織的間質(zhì)較稀疏，水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)自由性較高，當(dāng)正常腺體組織發(fā)生癌變時(shí)，正常腺體被排列緊密的腫瘤細(xì)胞所取代，細(xì)胞密度增大，細(xì)胞間隙減小，此外，腫瘤細(xì)胞細(xì)胞核形態(tài)發(fā)生變化，核質(zhì)比改變，均造成水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)明顯受限，MRI圖像上表現(xiàn)為DWI信號(hào)增高，相應(yīng)ADC值減低。目前，由DWI得到的表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)對(duì)前列腺癌及良性前列腺增生的鑒別作用已經(jīng)被多數(shù)學(xué)者肯定，然而，目前對(duì)于ADC值在不同Gleason評(píng)分中的研究仍較少，最新的一些研究表明[9-11]，由DWI得到的ADC和Gleason評(píng)分之間存在重要關(guān)聯(lián)。這些研究提示，ADC值可能潛在地作為前列腺癌治療選擇的預(yù)后生物標(biāo)志物，并且可以有效改善當(dāng)前風(fēng)險(xiǎn)分層策略存在的有創(chuàng)性問題。然而，ADC值與Gleason評(píng)分之間的關(guān)系程度在這些研究之間仍存在分歧，并且對(duì)于不同Gleason評(píng)分前列腺癌并未形成統(tǒng)一的ADC值診斷標(biāo)準(zhǔn)。造成這種現(xiàn)象的原因一方面是由于部分研究把穿刺活檢術(shù)作為對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)，病理學(xué)結(jié)果本身存在不準(zhǔn)確性導(dǎo)致研究結(jié)果存在偏倚。另一方面，目前多數(shù)關(guān)于ADC值的研究均基于不同b值基礎(chǔ)，這也會(huì)導(dǎo)致各研究結(jié)果間存在差異。

本研究結(jié)果顯示，GS<7、GS=7、GS>7三組的ADC值呈現(xiàn)逐漸減低趨勢(shì)，ADC值對(duì)GS<7與GS>7以及GS=7與GS>7具有鑒別診斷價(jià)值，對(duì)GS=7與GS<7無(wú)鑒別診斷價(jià)值。該種趨勢(shì)亦符合前列腺癌的病理組織學(xué)特性，前列腺癌組織的分化程度不同，其結(jié)構(gòu)亦顯著不同，低分化癌組織與高分化相比，腫瘤細(xì)胞核漿顯著增大，細(xì)胞外間隙減少，水分子擴(kuò)散能力減低，從而導(dǎo)致其ADC值低于高分化癌組織。部分學(xué)者的研究中也體現(xiàn)出ADC值與Gleason評(píng)分之間存在負(fù)相關(guān)[12-13]；本研究進(jìn)一步通過ROC曲線比較ADC值對(duì)于GS<7與GS>7以及GS=7與GS>7的診斷效能結(jié)果顯示，ADC值對(duì)GS<7與GS>7以及GS=7與GS>7的鑒別診斷具有較高的敏感度與特異度。ADC值取0.655×10-3mm2/s，鑒別GS<7和GS>7敏感度、特異度最高，敏感度為92.3%，特異度為82.7%； ADC值取0.625×10-3mm2/s，鑒別GS=7與GS>7敏感度、特異度最高，敏感度為62.5%，特異度為84.6%。通過本研究可以發(fā)現(xiàn)ADC值對(duì)于GS<7與GS>7的診斷敏感度、特異度要顯著高于GS=7與GS>7，說(shuō)明Gleason評(píng)分差異越大，ADC值的診斷效能越高。另一些研究結(jié)果[14-15]與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在一定差異，這些研究結(jié)果顯示，ADC值在不同Gleason評(píng)分前列腺癌中均存在較為顯著的差異，而本研究中GS<7與GS=7之間ADC值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。筆者分析認(rèn)為，造成這種差異的原因可能是由于低評(píng)分前列腺癌在臨床中較為少見，多數(shù)研究中所收集到的GS<7病例數(shù)較少，從而導(dǎo)致各研究結(jié)果存在差異。此外，這些學(xué)者的研究多數(shù)是基于穿刺活檢作為病理對(duì)照，亦可能對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在影響；而本研究的優(yōu)勢(shì)在于采用根治性前列腺切除術(shù)所得到的病理結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，排除了穿刺活檢術(shù)結(jié)果不準(zhǔn)確的干擾。所以，筆者認(rèn)為本研究結(jié)果具有較好的可信度。當(dāng)然，本研究也存在一定的局限性。GS<7分病例數(shù)較少可能對(duì)結(jié)果造成偏倚。另外，有文獻(xiàn)表明，Gleason評(píng)分本身的確定在病理學(xué)中是可變的[16]，參考標(biāo)準(zhǔn)的這種固有的異質(zhì)性是目前放射學(xué)界研究中未考慮的ADC指標(biāo)性能變化的另一潛在來(lái)源。

綜上所述，本研究結(jié)果表明ADC值對(duì)于不同Gleason評(píng)分的前列腺癌具有較好的診斷效能，可以初步判定前列腺癌的生物學(xué)行為，為治療方案的選擇及預(yù)后評(píng)估提供一種較為可靠的影像診斷依據(jù)，是值得繼續(xù)探索的研究方向。