楊 君，林新偉

慢性心力衰竭 （chronic heart failure，CHF）是各種心臟疾病的最終轉(zhuǎn)歸，也是終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）患者主要死亡原因之一。隨著慢性腎臟疾病發(fā)病率的上升，CHF的患病率及病死率也隨之升高，如何早期正確干預、改善ESRD患者心臟功能具有重要的臨床意義。

沙庫巴曲纈沙坦片（Sacubitril／Valsartan）是血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI），由血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲構(gòu)成，通過拮抗血管緊張素受體和抑制腦啡肽酶活性發(fā)揮作用。2015年，美國食品和藥物管理局批準沙庫巴曲纈沙坦用于心力衰竭一線治療。2019年中國CHF基層診療指南推薦對于已用指南推薦劑量或達到最大耐受劑量的ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）/ARB（血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑）后，收縮壓>95 mmHg，NYHA心功能Ⅱ~Ⅲ級，仍有癥狀的射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）患者，可用ARNI代替ACEI/ARB。在此基礎上，筆者觀察纈沙坦和沙庫巴曲纈沙坦治療ESRD血液透析合并CHF的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5月—2019年5月筆者醫(yī)院住院患者，依照納入標準，共60例患者入組，隨機數(shù)字表法分為沙庫巴曲纈沙坦研究組和纈沙坦對照組。納入標準：（1）年齡18~80歲，性別不限；（2）ESRD維持性血液透析治療中；（3）依據(jù)紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級Ⅱ~Ⅳ級；（4）N末端腦鈉肽原（NT-proBNP）水平＞2000 pg/ml。 排除標準：（1）對已知纈沙坦、沙庫巴曲過敏者；（2）急性心力衰竭；（3）肝功能障礙者（Child-Pugh分級 C級），膽汁性肝硬化和膽汁淤積；（4）嚴重感染性疾病者；（5）腫瘤或自身免疫性疾病患者；（6）收縮壓低于100 mmHg；（7）依從性差者。該研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準，所有入組患者均簽署知情同意書。兩組年齡、性別、心功能分級、收縮壓、舒張壓、心率等基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法 對照組給予纈沙坦膠囊 （規(guī)格80 mg/粒，國藥準字H20，40217，北京諾華制藥有限公司）80 mg口服1次/d。研究組給予沙庫巴曲纈沙坦片（規(guī)格 100 mg/片， 國藥準字 J20190001，Novartis Pharma Schweiz AG）50 mg，2次/d起始， 血壓耐受情況下加量至100 mg，2次/d。兩組均常規(guī)給予血液透析及其他治療，包括糾正貧血、限鹽（＜3 g/d鈉鹽攝入）、限水等。治療中定期評估干體重，限制性控制透析間隔期體重增長。兩組患者治療療程均為3個月。

隨訪及觀察指標：治療3個月內(nèi)每月隨訪1次，觀察病情變化，記錄血壓、體重、活動耐力等，治療前后行心臟超聲、NT-proBNP及心功能分級測定。心臟彩超參數(shù)測定主要包括LVEDD（左心室舒張末期內(nèi)徑）、LVEF（左心室射血分數(shù)）。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（）表示，兩組變量之間的比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)或百分數(shù)表示，兩組變量之間的比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組患者治療總有效率為 70.00%（21/30）， 高于對照組 36.67%（11/30），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.696，P＜0.05）。 見表 1。

表1 兩組患者臨床療效對比

2.2 治療前后血漿NT-proBNP水平比較 兩組治療前NT-proBNP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。研究組治療后NT-proBNP水平明顯下降，與治療前相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），與對照組治療后比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后NT-proBNP水平變化（pg/ml，）

表2 兩組治療前后NT-proBNP水平變化（pg/ml，）

注：與對照組治療后相比，＊P＜0.05，與治療前相比，#P＜0.001。

組別 n NT-proBNP P值治療前 治療后研究組 30 9810.60±1062.25 4950.53±1964.27＊# ＜0.001對照組 30 9610.10±1362.62 6205.90±2069.69# ＜0.001 P值 - 0.528 0.019

2.3 兩組治療前后心功能的比較 兩組治療前LVEDD、LVEF值比較，差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）。研究組治療后LVEDD下降，LVEF升高，與治療前相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），與對照組治療后相比，LVEDD值差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05），而 LVEF 值差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表3。

3 討論

ESRD患者心血管患病率高，主要表現(xiàn)為冠狀動脈疾病和心力衰竭，文獻報道后者罹患率高達40%［1］，其與 ESRD 死亡密切相關(guān)［2］。 左心室肥厚是ESRD患者的主要心臟結(jié)構(gòu)表現(xiàn)，組織學表現(xiàn)為心肌肥厚、心肌間質(zhì)纖維化、心肌內(nèi)小動脈增厚及毛細血管長度密度的減少［3-5］。左心室肥厚和心肌纖維化的高危因素包括RAAS激活、貧血、有效血容量增加、內(nèi)瘺致回心血量增加、高血壓、血管鈣化等，其中RAAS系統(tǒng)的激活在其中扮演了重要的作用，血管緊張素Ⅱ和醛固酮可直接或間接因素導致心室肥厚、心肌纖維化及左心室偏心重構(gòu)，且獨立于心臟前后負荷之外［3，7，8］。心力衰竭發(fā)生時，心房、心室壓力升高導致利鈉肽大量分泌，而利鈉肽具有抑制心室重構(gòu)和心肌纖維化、抑制交感神經(jīng)興奮性、阻礙平滑肌細胞增殖、舒張血管、利鈉利尿、抗炎抗纖維化和抗心肌肥厚等作用［9，10］。 腦啡肽酶是一種內(nèi)切酶，可降解利鈉肽、血管緊張素Ⅱ等［11］，抑制腦啡肽酶可提高利鈉肽濃度，同時增加血管緊張素Ⅱ濃度，導致血管收縮、水鈉潴留和心臟重構(gòu)，因此需要同時拮抗腦啡肽酶和血管緊張素Ⅱ才能有效抑制心臟重構(gòu)［12］。

表3 兩組治療前后LVEDD與LVEF比較（）

表3 兩組治療前后LVEDD與LVEF比較（）

注：LVEDD：與對照組治療后相比，＊P＞0.05，與治療前相比，#P＜0.001；LVEF：與對照組治療后相比，※P＜0.05，與治療前相比，&P＜0.05。

組別 n LVEDD（mm） P值 LVEF（%） P值治療前 治療后 治療前 治療后研究組 30 66.57±6.24 55.00±5.91＊# ＜0.001 43.60±5.14 47.43±5.76※& 0.009對照組 30 67.60±6.29 56.20±5.22# ＜0.001 44.97±6.90 48.27±8.76& 0.031 P值 - 0.525 0.408 - 0.388 0.030 -

CHF的治療自20世紀90年代以來有了重大轉(zhuǎn)變，從強心、利尿、擴血管轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌拮抗，從單一抑制過度激活階段步入整體、多靶點調(diào)節(jié)，從旨在改善短期血流動力學狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期的心臟保護及逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，從改善癥狀轉(zhuǎn)變?yōu)榻档托牧λソ叩牟∷缆屎妥≡郝省Ｑ芯勘砻?，異常激活的神?jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展，最終引起心臟重構(gòu)。沙庫巴曲是一種新型抗心衰藥物，為腦啡肽酶抑制劑，其與纈沙坦聯(lián)合可拮抗RAAS，降低交感神經(jīng)的興奮性及心肌耗氧，改善血流動力學，抑制心肌纖維化，抑制心室重構(gòu)，有利于延緩心力衰竭的進展，降低急慢性心力衰竭的遠期病死率［13］。 PARADIGM、PARAMOUNT 及TITRATION三大臨床試驗證實，沙庫巴曲纈沙坦在射血分數(shù)保留的心力衰竭HFpEF、HFrEF均有降低NT-proBNP水平、顯著改善心衰癥狀、降低心因性病死率及全因病死率風險，且患者的藥物耐受性均較好［14-16］。 因此，指南推薦對于已使用 ACEI、β 受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑仍表現(xiàn)為癥狀性心力衰竭的患者，推薦加用沙庫巴曲纈沙坦片［17］。

考慮藥物臨床終點及安全性等因素，沙庫巴曲纈沙坦暫未行ESRD血液透析患者的相關(guān)臨床研究。文獻報道沙庫巴曲纈沙坦用于eGFR15～60 ml/min·1.73m2高血壓患者安全性及耐受性均較佳［18］。有個例報道，沙庫巴曲纈沙坦用于ESRD維持性血液透析老年患者能改善心衰癥狀及降低NT-proBNP水平［19］。筆者將沙庫巴曲纈沙坦用于治療ESRD合并CHF的患者，結(jié)果顯示研究組治療總有效率為70.00%，高于纈沙坦對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦可改善患者的心功能，減輕臨床癥狀，提高運動耐力。兩組治療后NT-proBNP水平均有下降，研究組治療后NT-proBNP水平較對照組下降，提示ARB和ARIN均有改善ESRD及CHF患者心肌損傷的作用，且ARIN優(yōu)于ARB。該研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后左心室容積有縮小，左心室射血分數(shù)有提高，提示兩藥降低NT-proBNP同時，還伴隨有心臟結(jié)構(gòu)和心臟功能的改善。進一步對比兩組治療后LVEF值，發(fā)現(xiàn)研究組下降更明顯，而LVEDD值差異無統(tǒng)計學意義，提示經(jīng)過3個月的藥物治療后，沙庫巴曲纈沙坦對比纈沙坦在左心功能改善方面有優(yōu)勢，而在左心室容積上改善并不優(yōu)于纈沙坦，可能與逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)是長期緩慢進程，該研究設計觀察期較短相關(guān)。

該項研究樣本量較小，且對透析病程、基礎疾病、沙庫巴曲纈沙坦最終滴定劑量及透析干體重評估未做到嚴格一致標準，未對臨床終點事件即病死率等進行進一步分析研究，需要更嚴格合理的大樣本研究進一步評估。