王宇 袁繼麗 趙長青 慕永平 顧宏圖 呂靖 劉成海

摘要?目的：探討乙肝肝硬化患者中醫(yī)證型分布與肝臟儲備功能以及有效肝血流量之間的關(guān)系，從肝臟功能代謝角度探討乙肝肝硬化患者中醫(yī)證型的特征表現(xiàn)。方法：選取2018年9月至2019年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院收治的乙肝肝硬化患者163例作為研究對象，基于四診信息及“以方測證”歸納中醫(yī)證型，分析不同中醫(yī)證型間的吲哚菁綠15 min滯留率（ICG-R15）、有效肝血流量（EHBF）、Alb、MELD評分、Child-pugh評分等的組間差異，并進行分析。結(jié)果：乙肝肝硬化中醫(yī)證型以肝腎陰虛證為主，占48.46%。不同中醫(yī)證型間ICG-R15、EHBF、Alb、PA、PT、Child-pugh分級差異有統(tǒng)計學(xué)意義。ICG-R15、Child-pugh分值呈現(xiàn)肝郁脾虛證/肝膽濕熱證>肝腎陰虛證>瘀血阻絡(luò)證>脾腎陽虛證的趨勢;EHBF呈現(xiàn)肝膽濕熱證>肝郁脾虛證>瘀血阻絡(luò)證>肝腎陰虛證>脾腎陽虛證的趨勢。EHBF在肝腎陰虛證中呈現(xiàn)隨Child-pugh分級降低而下降的趨勢（P=0.008）。結(jié)論：乙肝肝硬化患者的肝臟儲備功能及肝有效血流量與中醫(yī)證型的演變分期具有一致性。肝腎陰虛證的有效血流量具有隨肝臟儲備功能下降而減少的趨勢。

關(guān)鍵詞?乙肝肝硬化;中醫(yī)證型;肝功能;吲哚菁綠15 min滯留率;有效肝血流量

Abstract?Objective：To investigate the relationship between the distribution of traditional Chinese medicine （TCM） syndromes in patients with hepatitis B cirrhosis and liver reserve function and effective liver blood flow， and to explore the characteristics of TCM syndromes in patients with hepatitis B cirrhosis from the perspective of liver function metabolism.Methods：A total of 163 patients with hepatitis B cirrhosis admitted to Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine were selected as the research objects.Based on the information of the four diagnostics and the “syndrome testing with prescriptions”， the TCM syndrome types were summarized， and the indocyanine green 15-min retention rate （ICG-R15）， effective liver blood flow （EHBF）， Alb， and MELD scores among different TCM syndrome types were analyzed. Differences between groups such as Child-pugh score， etc.， were analyzed. Results：The TCM syndromes of hepatitis B and cirrhosis were mainly liver and kidney yin deficiency， accounting for 48.46%. There are significant differences in ICG-R15， EHBF， Alb， PA， PT， and Child-pugh classifications among different TCM syndrome types. ICG-R15 and Child-pugh scores showed the trend of liver depression and spleen deficiency syndrome/liver and gallbladder damp-heat syndrome>liver and kidney yin deficiency syndrome>blood stagnation syndrome>spleen and kidney yang deficiency syndrome; EHBF showed the trend of liver and gallbladder damp-heat syndrome>liver stagnation and spleen deficiency syndrome> blood stasis obstructing collaterals> liver and kidney yin deficiency> spleen and kidney yang deficiency. EHBF in the syndrome of liver and kidney yin deficiency showed a downward trend with the decrease of Child-pugh grade（P=0.008）. Conclusion：The liver reserve function and hepatic effective blood flow of patients with hepatitis B cirrhosis are consistent with the evolutionary stages of TCM syndromes. The effective blood flow of liver and kidney yin deficiency has a tendency to decrease with the decrease of liver reserve function.

Keywords?Hepatitis B liver cirrhosis; Traditional Chinese medicine syndrome type; Liver function; Indocyanine green 15 min retention rate; Effective liver blood flow

中圖分類號：R256.4;R259文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.19.007

肝硬化是多種原因慢性肝病的共同臨床病理結(jié)局[1]，乙肝病毒感染是我國肝硬化的主要發(fā)病原因[2]，可出現(xiàn)門脈高壓、肝功能失代償及其并發(fā)癥，嚴重威脅生命健康。雖然針對乙肝病毒的病因治療可促進乙肝肝纖維化的組織學(xué)改善，但也有其局限性，初始抗病毒治療時肝纖維化程度越高，其逆轉(zhuǎn)的效果越差。中醫(yī)藥在肝纖維化領(lǐng)域具有優(yōu)勢，已經(jīng)形成了肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南。肝硬化屬于中醫(yī)“積證”范疇，其主要證型可分為肝膽濕熱證、肝郁脾虛證、瘀血阻絡(luò)證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證[3]。既往肝硬化中醫(yī)證型分析多從生化、病理等角度，臨床上常用的血清學(xué)肝功能是靜態(tài)肝功能指標(biāo)，并不能反映肝臟本身的儲備功能，存在一定的局限性。因此，本文通過觀察肝硬化患者不同證型間肝臟儲備功能檢測的差異，以期從功能代謝的角度探討肝硬化不同證型的儲備功能生理基礎(chǔ)。本研究從病歷系統(tǒng)中篩查并回顧性收集乙肝后肝硬化患者的肝臟自身儲備功能即包括吲哚菁綠（Indocyanine Green，ICG）滯留試驗、常規(guī)血清生化指標(biāo)及其肝功能評分等資料，分析其與中醫(yī)證型的關(guān)系，以期進一步揭示乙肝肝硬化的中醫(yī)證型病理生理特征。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2018年9月至2019年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院收治的乙肝肝硬化患者163例作為研究對象，均是從病歷系統(tǒng)中選取的肝二科住院且符合納排標(biāo)準的患者，基本信息包括姓名、性別、年齡、住院號等，其中男106例，女57例，年齡30～79歲，平均年齡（56.68±10.79）歲。依據(jù)納入標(biāo)準，按照臨床特點與舌脈特征，參考黃疸[5]與水臌[6]的《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準》進行療效評價，“以方測證”，將證型歸納為：肝膽濕熱、肝郁脾虛、肝腎陰虛、瘀血阻絡(luò)、脾腎陽虛5種證型。本研究方案經(jīng)由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院倫理委員會審批（倫理審批號：2017-560-43）。

1.2?納入標(biāo)準?1）符合中國中西醫(yī)結(jié)合肝病專業(yè)委員會制定的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2017版）》[1]及中華中醫(yī)藥學(xué)會肝膽病專業(yè)委員會，中國民族醫(yī)藥學(xué)會肝病專業(yè)委員會制定的《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療指南（2018年版）》[4]乙肝肝硬化的診斷;2）年齡>18歲;3）有明確的中醫(yī)四診信息、中藥或中成藥辨證治療。

1.3?排除標(biāo)準?1）非HBV感染的病毒性肝炎;2）肝惡性腫瘤;3）自身免疫性、乙醇性及代謝性肝硬化;4）房顫或心率過慢無法完成ICG檢測者;5）妊娠以及哺乳期婦女;6）住院期間未服用中藥或中成藥及應(yīng)用療效不確切的患者。

1.4?觀察指標(biāo)?1）影像學(xué)檢查：上腹部超聲、上腹部CT/MRI平掃。生化檢查：乙肝五項、血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能;2）肝功能評分：通過生化指標(biāo)、超聲腹水情況等計算出Child-pugh評分（Child-Pugh score）、MELD（Model for End-stage Liver Disease，MELD）評分數(shù)值;3）吲哚菁綠滯留試驗：使用日本產(chǎn)DDG-3300K分析儀及其配套分析軟件檢測ICG 15 min滯留率（ICG Retention at 15 minutes，ICG-R15）和有效肝血流量（Effectivehepatic Blood Flow，EHBF）。

1.5?統(tǒng)計學(xué)方法?采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用頻數(shù)和率描述，組間比較采用的是χ2檢驗統(tǒng)計學(xué)方式，不滿足χ2檢驗條件者，則用Fisher確切檢驗，組間比較采用Bonferroni校正檢驗。計量資料符合正態(tài)及方差齊性采用的是均數(shù)±標(biāo)準差（±s）表示，多組間比較采用One Way ANOVA，進一步組間兩兩比較采用LSD-t檢驗方法;不符合正態(tài)及方差齊性采用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，多組間比較采用Kruskall-Wallis H檢驗，進一步兩兩比較采用Kruskal-Wallis one way檢驗。效應(yīng)分析采用多因素方差分析的簡單效應(yīng)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?一般情況年齡分布?通過數(shù)據(jù)分析，我們發(fā)現(xiàn)乙肝后肝硬化患者年齡、性別分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義。年齡多集中在50～60歲之間;證型分布：5種證型占比分別為肝腎陰虛證（48.46%）、肝郁脾虛證（21.47%）、脾腎陽虛證（17.79%）、瘀血阻絡(luò)證（7.36%）、肝膽濕熱證（0.69%）。

2.2?不同證型之間ICG-R15、EHBF、Alb（Albumin，Alb）、PA（Prealbumin，PA）、PT（Prothrombin Time，PT）、Child-pugh分級、MELD評分等的情況?乙肝肝硬化患者不同證型之間ICG-R15、EHBF、Alb、PA、PT、Child-pugh分級差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P值分別為0.002、0.002、0.011、0.043、0.024、0.003），但APRI、MELD評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P值分別為0.902、0.051）。見表1。

2.3?肝臟儲備功能在中醫(yī)證型上存在的特點?肝臟儲備功能ICG-R15結(jié)果顯示：脾腎陽虛證（30.60%）、瘀血阻絡(luò)證（26.14%）、肝腎陰虛證（22%）顯著高于肝郁脾虛證（9.10%）、肝膽濕熱證（8.3%）;中醫(yī)證型間的Child-pugh評分頻數(shù)中的平均秩次按照肝郁脾虛證（60.11）、肝膽濕熱證（70.13）、肝腎陰虛證（82.70）、瘀血阻絡(luò)證（101.66）、脾腎陽虛證（101.67）逐漸升高。此外肝臟血流灌注指標(biāo)EHBF呈現(xiàn)脾腎陽虛證（0.47 L/min）、肝腎陰虛證（0.56 L/min）、瘀血阻絡(luò)證（0.80 L/min）、肝郁脾虛證（0.87 L/min）、肝膽濕熱證（1.11 L/min）逐漸升高趨勢。從儲備功能與血流灌注2方面均提示乙肝肝硬化患者脾腎陽虛證、瘀血阻絡(luò)證與肝腎陰虛證的肝臟功能較差。

2.4?不同中醫(yī)證型間肝臟儲備功能的兩兩比較?通過對表1中差異有統(tǒng)計意義的數(shù)據(jù)進一步進行證型間的兩兩比較，發(fā)現(xiàn)反映肝臟儲備功能的ICG-R15、Alb、PT指標(biāo)在肝郁脾虛證與脾腎陽虛證2種證型間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P值分別為0.002、0.009、0.014。用Bonferroni校正比較不同證型間Child-pugh分級中分布頻數(shù)的兩兩比較，發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛與脾腎陽虛兩證之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=14.92，P=0.001），肝郁脾虛與瘀血阻絡(luò)2證之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=12.38，P=0.002）。肝臟血流灌注指標(biāo)中，EHBF在肝郁脾虛證與肝腎陰虛證間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.018）;EHBF在肝郁脾虛證與脾腎陽虛證2種證型間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.037）。

2.5?肝臟儲備功能Child-pugh分級與中醫(yī)證型二者綜合對EHBF的影響分析?簡單效應(yīng)分析顯示，Child-pugh分級與中醫(yī)證型對EHBF的主體間效應(yīng)檢驗的F=3.967，P=0.000。其中EHBF在肝腎陰虛證中呈現(xiàn)隨Child-pugh分級降低而下降的趨勢（P=0.008）。見圖1。

3?討論

由于病因、病機和病勢是由疾病各個階段的證候體現(xiàn)的，所以研究證候的演變規(guī)律就可以反映疾病的發(fā)展規(guī)律[7]。進行慢性肝炎、肝纖維化及肝硬化中醫(yī)分型的微觀辨證研究，對中醫(yī)分型的客觀化研究、有效治療藥物的發(fā)現(xiàn)和臨床療效的提高都是十分重要的[8]。對乙型肝炎肝硬化病因病機的認識應(yīng)該是以大樣本、多中心的臨床流行病學(xué)調(diào)查資料為基礎(chǔ)，結(jié)合現(xiàn)代統(tǒng)計學(xué)原理，對其病性、病位、病勢、臟腑氣血虛實變化分析研究，進行多層面、多角度、多方位的探討、研究、總結(jié)[9]。既往研究曾發(fā)現(xiàn)血清SB、TBA、A/G和血清HA、PCⅢ、ⅣC以及Child-Pugh檢測可作為肝硬化黃疸辨證分型的客觀指標(biāo)[10]。周揚觀察肝硬化患者中醫(yī)證候的動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)陰虛血熱、脾腎陽虛的中醫(yī)證候積分均較第一次隨訪時有明顯增加[11]。我們通過多指標(biāo)合參分析得出，乙肝肝硬化患者不同中醫(yī)證型間ICG-R15、Alb、PT、PA、Child-pugh分級等肝臟儲備功能指標(biāo)以及肝臟血流灌注指標(biāo)EHBF差異有統(tǒng)計學(xué)意義;ICG-R15、Child-pugh分級、EHBF三者由弱到強，呈現(xiàn)脾腎陽虛證<瘀血阻絡(luò)<肝腎陰虛證<肝膽濕熱證/肝郁脾虛證的病勢特點，部分揭示了中醫(yī)分型的客觀化和物質(zhì)基礎(chǔ)，提示乙肝肝硬化隨病情進展，其中醫(yī)證型有一定演變特點，可據(jù)期辨證、分期論治。

既往文獻報道，“肝病傳脾”是肝纖維化的必然演變過程，肝腎不足是肝纖維化的發(fā)展的必然趨勢。在數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析中發(fā)現(xiàn)，不同肝臟儲備功能階段的中醫(yī)證候呈現(xiàn)出一定規(guī)律性變化即肝郁脾虛證與脾腎陽虛證在肝臟儲備功能上的顯著差異性[12]。中醫(yī)證候與反映肝臟功能狀態(tài)指標(biāo)的相關(guān)性研究表明，血清蛋白與肝硬化中醫(yī)證型之間存在一定的相關(guān)性，肝臟蛋白合成功能在肝郁脾虛、濕熱蘊結(jié)等證型相對較好，在脾腎陽虛、肝腎陰虛等證型相對較差，認為隨肝硬化病情進展，肝臟蛋白合成功能下降，可能與中醫(yī)的肝、脾、腎三臟功能虛損有一定的關(guān)聯(lián)[13]。劉平教授[14]提出了“血瘀為積之標(biāo)，虛損乃積之本”的肝硬化“虛損生積”中醫(yī)病機理論。其中“虛損”主要表現(xiàn)在肝脾氣虛和肝腎陰精虛損2個方面，氣虛反映了機體功能的損傷與降低，而肝腎陰精虛損則指肝臟形質(zhì)損傷，是虛損更深層次的病機變化。本研究我們以吲哚菁綠滯留試驗（ICG-R15、EHBF）、PT、Alb、Child-pugh評分發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛證與脾腎陽虛證2種證型間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，明確了肝郁脾虛證到脾腎陽虛證的證候演變趨勢，更這為今后的慢性肝病的中醫(yī)辨證分型的客觀化及證型演化規(guī)律的研究提供了一定參考價值，也為“虛損生積”理論提供了實踐及物質(zhì)基礎(chǔ)。

既往研究發(fā)現(xiàn)，隨著肝炎肝硬化病情的加重，中醫(yī)證型由肝氣郁結(jié)、脾虛濕盛、濕熱內(nèi)蘊向肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、血瘀證逐漸演變，患者門靜脈主干的內(nèi)徑逐漸增寬，血流量逐漸減少，流速逐漸減慢，但僅局限于肝外血流灌注的評價[15]。我們發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)血流灌注在乙肝肝硬化中醫(yī)證型組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，EHBF在肝郁脾虛證與脾腎陽虛證2種證型之間以及肝郁脾虛證與肝腎陰虛證之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。此外Child-pugh分級中肝郁脾虛與瘀血阻絡(luò)2證之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，顯示了中醫(yī)證型在疾病輕重階段的物質(zhì)基礎(chǔ)。運用雙能量CT碘定量結(jié)合動態(tài)對比增強MRI檢查評估肝硬化患者肝臟灌注參數(shù)的變化能反映肝功能儲備情況[16]，但由于中醫(yī)證型間具有顯著病機差別，尚未有研究在單一證型及不同證型間比較肝臟儲備功能與血流量關(guān)系。氣虛血瘀為肝炎后肝硬化的中醫(yī)基本病機（病病機）[17]。我們依據(jù)血流灌注之間的差異，我們綜合分析中醫(yī)證型與Child-pugh分級2個因素共同對EHBF的影響，發(fā)現(xiàn)了在肝腎陰虛證中EHBF隨Child-pugh分級的進展而數(shù)值降低。這對從單一證型評估患者的“氣虛血瘀”即肝臟儲備功能與肝臟結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致的血流量變化提供了依據(jù)。

MELD評分模型最初用于預(yù)測經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后的生存率，隨后被發(fā)現(xiàn)是終末期肝病患者死亡率的準確預(yù)測因子[18]。但MELD評分中使用的血清肌酐、膽紅素、INR等指標(biāo)，容易受非肝病因素的影響，這將直接影響判斷真實的肝病病情。而且評分公式是統(tǒng)計學(xué)分析得出的，不可避免存在與真實世界的差距。通過回溯病史及門診資料我們發(fā)現(xiàn)收治的患者中肝腎陰虛型及脾腎陽虛型患者多為反復(fù)門診及住院治療患者，經(jīng)過長期反復(fù)保肝、輸注白蛋白、西藥退黃及中藥治療后的肝腎陰虛及脾腎陽虛患者的白蛋白、總膽紅素等生化指標(biāo)影響了評分準確性。這些原因或也是傳統(tǒng)肝功能生化指標(biāo)Alb、PA等未能呈現(xiàn)一定隨中醫(yī)證型規(guī)律性演變的原因。

綜上所述，HBV導(dǎo)致的肝硬化患者肝臟儲備功能以及肝臟有效血流量的中醫(yī)證型分布之間有著顯著區(qū)別，并且不同疾病階段呈現(xiàn)主要證型。肝臟儲備功能的差異與肝臟有效血流量二者均與傳統(tǒng)意義上的中醫(yī)辨證分型的肝郁脾虛證與脾腎陽虛證的危險分層顯著相關(guān)，側(cè)面輔助證實了傳統(tǒng)中醫(yī)辨證也或能夠反映肝硬化疾病進展的臨床趨勢。肝臟儲備功能檢測及肝臟有效血流對指導(dǎo)中醫(yī)藥的辨證施治基礎(chǔ)上的肝硬化分期治療提供了參考。但肝臟儲備功能及肝臟有效血流尚并不能作為評價全部中醫(yī)辨證分型不同的指導(dǎo)性因素。本文也存在一定的局限性：樣本量較少，未進行大規(guī)模人群驗證，需要在今后研究中進一步完善。

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（2020-09-10收稿?責(zé)任編輯：王明）