柳春 姚柳伊 梁永林

摘要?目的：研究中藥方劑治療胃癌的用藥特征，建立中藥抗胃癌效應(yīng)數(shù)學(xué)模型。方法：檢索近30年醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表有關(guān)治療胃癌臨床療效好的中藥方劑，提取元數(shù)據(jù)建立“治療胃癌中藥方劑數(shù)據(jù)庫”，統(tǒng)計用藥功效、歸經(jīng)、性味等特征，從顯性和隱性2個角度挖掘各醫(yī)家胃癌治療的遣方用藥規(guī)律，構(gòu)建中藥抗胃癌效應(yīng)數(shù)學(xué)模型。結(jié)果：符合納入標(biāo)準(zhǔn)的方劑176首，單味藥210味，有18味藥是差異有統(tǒng)計學(xué)意義的特色核心藥。通過對核心藥的特征進(jìn)行單因素分析，補(bǔ)虛藥和脾經(jīng)藥表現(xiàn)活躍，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;通過對藥物所有特征進(jìn)行多因素分析，脾經(jīng)和甘味藥具有抗胃癌效應(yīng)（回歸系數(shù)>0且P<0.01）。結(jié)論：中藥特征與其抗胃癌效應(yīng)關(guān)系密切，通過對比單因素和多因素分析結(jié)果，揭示出藥物特征交互作用下的抗胃癌效應(yīng)，為醫(yī)生臨床選方用藥提供依據(jù)和重要參考。

關(guān)鍵詞?胃癌;中醫(yī);用藥特征;多因素分析

Abstract?Objective：To analyze The characteristics that Traditional Chinese Medicine（TCM）treat gastric cancer，and to establish a mathematic model of anti-gastric cancer effect of Chinese medicine.Methods：Articles on Chinese medicine prescriptions with good clinical effect for gastric cancer in the medical journals during the past 30 years were screened.Metadata was extracted to establish a “database of Chinese medicine prescriptions for treating gastric cancer”，the characteristics of medication efficacy，and channel tropism nature and flavor was counted.The rules of prescriptions and medication for the treatment of gastric cancer from both the dominant and recessive perspectives were explored，and a mathematical model of the anti-gastric cancer effect of Chinese medicine was constructed.Results：A total of 176 prescriptions were included in the standard，with 210 single drugs.A total of 18 drugs were identified as the featured core drugs by χ2 test.Through univariate analysis of the characteristics of core drugs，tonic drugs and spleen meridian drugs were active with statistical differences（P<0.05）; through multi-factor analysis of all the characteristics of the drugs，spleen meridian and sweet drugs have anti-gastric cancer effects（Regression coefficient>0 and P<0.01）.Conclusion：The characteristics of Chinese medicine are closely related to its anti-gastric cancer effect.By comparing the results of single-factor and multi-factor analysis，the anti-gastric cancer effect under the interaction of drug characteristics is revealed，which provides basis and important reference for doctors in clinical selection of prescriptions and drugs.

Keywords?Gastric cancer; Traditional Chinese medicine; Medication characteristics; Multiple-factor analysis

中圖分類號：R242;R735.2文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.19.030

胃癌（Gastric Carcinoma）是胃黏膜上皮的惡性腫瘤，其發(fā)病率在惡性腫瘤中居第5位[1]，居消化道惡性腫瘤的首位，嚴(yán)重危脅著人們的身體健康。中醫(yī)藥以其不良反應(yīng)小、減輕化療不良反應(yīng)的優(yōu)勢，在胃癌綜合治療、緩解癥狀、提高生命質(zhì)量等中發(fā)揮了積極的作用，日益受到人們的重視[2-3]。

有關(guān)《腫瘤方劑大辭典》治療胃癌組方用藥規(guī)律的研究已有討論[4]。本研究收集了近30年來醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的臨床療效評價好的中藥方劑，從顯性經(jīng)驗和隱性經(jīng)驗2個維度挖掘各醫(yī)家治療胃癌的遣方用藥特征，構(gòu)建中藥抗胃癌效應(yīng)的數(shù)學(xué)模型，為臨床合理用藥及實驗研究提供科學(xué)依據(jù)和參考。

1?資料與方法

1.1?文獻(xiàn)來源

檢索近30年中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、維普期刊數(shù)據(jù)庫中有關(guān)中醫(yī)藥治療胃癌的口服方劑。

1.2?檢索策略

以“胃癌”and“中醫(yī)”or“胃癌”and“方劑”or“胃癌”and“中藥”為檢索策略進(jìn)行檢索。

1.3?納入標(biāo)準(zhǔn)

1）公開發(fā)表的治療胃癌的一次文獻(xiàn)。2）將同一作者、同一方劑與同一治法的文獻(xiàn)合并歸一。3）臨床觀察病例數(shù)大于20例，系統(tǒng)有效性評價大于70%。4）胃癌晚期患者。5）中藥配合化療。

1.4?排除標(biāo)準(zhǔn)

治療胃癌的理論性探討、經(jīng)驗性介紹、綜述性研究均不計算。

1.5?數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1?數(shù)據(jù)庫的建立

建立“治療胃癌中藥方劑數(shù)據(jù)庫”，將滿足“收錄標(biāo)準(zhǔn)”的文獻(xiàn)元數(shù)據(jù)錄入數(shù)據(jù)庫，包含方名、刊名、病例數(shù)、證型、用藥等14項信息。建立500味常用藥的“中藥信息數(shù)據(jù)庫”，包含藥名、功效、性味、歸經(jīng)等特征。采取雙盲錄入與復(fù)核法，構(gòu)建數(shù)據(jù)庫。

1.5.2?數(shù)據(jù)庫的規(guī)范

由于同一味藥存在多個別名，因醫(yī)家用藥習(xí)慣不同，方中出現(xiàn)藥同名異的現(xiàn)象，需要進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。規(guī)范依據(jù)為《中華人民共和國藥典》（2015版）[5]，并以中國中醫(yī)藥出版社《中藥學(xué)》[6]教材為補(bǔ)充。如茯苓、云茯苓統(tǒng)一為茯苓。

1.6?數(shù)據(jù)分析

采用SPSS 22統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，對用藥特征進(jìn)行χ2或Fisher確切概率檢驗，多因素分析使用二元Logistic回歸分析[7-8]。為了研究中藥特征與其治療胃癌效應(yīng)的關(guān)系，首先開展用藥特征的單因素分析，探討其抗胃癌效應(yīng)。同一味藥有多個歸經(jīng)，借助統(tǒng)計學(xué)檢驗對比胃癌治療用藥的歸經(jīng)特點(diǎn)。本研究采用Logistic回歸分析建立藥物特征抗胃癌效應(yīng)數(shù)學(xué)模型。將是否具有抗胃癌效應(yīng)作為因變量，核心藥標(biāo)記為1、其他藥標(biāo)記為0;藥物的特征作為自變量，采用Logistic回歸，篩選方法Forward LR，門檻值0.05、剔除值0.1。

2?結(jié)果

符合檢索條件的文獻(xiàn)共821篇，進(jìn)一步經(jīng)人工篩選，滿足“納入標(biāo)準(zhǔn)”的方劑176首，其中，單味藥210味，總頻次2 138次。

2.1?核心藥統(tǒng)計結(jié)果

176首方中，使用頻次小于等于8次的藥共146味，占總藥味數(shù)的近70%（146/210=69.5%），累積使用頻次為367次，約為總頻次的17%（367/2 138=17.2%），可見，大多數(shù)藥的方中使用頻率不足5%（8/176=4.5%）。為了深入挖掘胃癌治療的用藥特征，本研究刪繁就簡，從核心藥入手。核心藥的界定是把使用頻次和平均頻次（2 138/210=10.2次）進(jìn)行χ2檢驗，得到當(dāng)使用頻次>26次時比較平均頻次差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。經(jīng)檢驗，核心藥18味。見表1。

2.1.1?功效分類的抗胃癌效應(yīng)統(tǒng)計結(jié)果

18味核心藥的功效使用有比較大的差別。補(bǔ)虛藥表現(xiàn)活躍，藥味數(shù)為8，與總使用率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。單從使用率上看，消食藥和化濕藥也相對較高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.1.2?歸經(jīng)分類的抗胃癌效應(yīng)統(tǒng)計結(jié)果

脾經(jīng)藥物的使用率為88.89%，居所有歸經(jīng)之首，與總體使用率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。胃經(jīng)、肺經(jīng)的使用率也較高，但與總體使用率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.1.3?藥味分類的抗胃癌效應(yīng)統(tǒng)計結(jié)果

一味藥有多個藥味，胃癌治療用藥的藥味分布見表4。甘味藥使用最多，其次是苦味、辛味。7種藥味與總體使用率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.1.4?藥性分類的抗胃癌效應(yīng)統(tǒng)計結(jié)果

性溫、平藥使用最多，均為7味，寒、涼性藥使用較少，均為2味，熱性藥沒有使用。不同藥性與總體使用率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

2.2?多元Logistic回歸分析結(jié)果

通過檢驗，最終引入模型的自變量及常數(shù)項的系數(shù)值（B）、標(biāo)準(zhǔn)誤（SE）、Waldχ2值（Wald）、P值（Sig.）、OR值（Exp（B）），進(jìn)入回歸方程的藥物特征為脾經(jīng)和甘味（回歸系數(shù)>0，且P<0.01）。見表6。

3?討論

胃癌屬于中醫(yī)學(xué)“噎膈”“胃脘痛”范疇[9-11]。本研究在單因素分析的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步采用多因素分析方法，對比用藥特征，構(gòu)建中藥治療胃癌效應(yīng)的數(shù)學(xué)模型，挖掘用藥規(guī)律[12-13]。

3.1?單因素分析

18味核心藥占總味數(shù)（210味）的8.6%，使用頻次1 105次，占總頻次（2 138次）的51.7%。核心藥代表中醫(yī)治療胃癌的用藥規(guī)律與特色，有必要對其深入研究。

18味核心藥中：白術(shù)、茯苓、黃芪、甘草、黨參、陳皮、薏苡仁、半夏、白花蛇舌草、麥芽、當(dāng)歸、白芍、山藥、雞內(nèi)金、砂仁、莪術(shù)、太子參、藤梨根，代表用藥為臨床醫(yī)生選方用藥提供參考和依據(jù)。

從功效分類看，補(bǔ)虛藥表現(xiàn)活躍，用藥味數(shù)明顯高于其他功效，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。補(bǔ)虛藥選用補(bǔ)氣補(bǔ)血藥，并輔以利水消腫藥、清熱解毒藥和消食藥?！端貑枴ご谭ㄕ摗贰罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干”，《素問·評熱病論》“邪之所湊，其氣必虛”，《醫(yī)學(xué)匯編》“正氣虛則為巖”，因而扶正培本為治療腫瘤的基本治則[14]。從藥物歸經(jīng)上看，脾經(jīng)用藥差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明脾經(jīng)藥物對治療胃癌的效應(yīng)明顯。

通過單因素分析不難發(fā)現(xiàn)，藥物特征對抗胃癌效應(yīng)具有不同程度的影響。但是中藥施治是在多個因素交互作用下進(jìn)行的，因此有必要開展多因素分析，進(jìn)一步探討多個因素相互作用下，藥物特征的抗胃癌效應(yīng)。

3.2?多因素分析

在單因素分析的基礎(chǔ)上，為了全面考察變量之間的相互作用及內(nèi)在聯(lián)系，通過Logistic回歸分析，顯示脾經(jīng)和甘味藥均是具有抗胃癌效應(yīng)的關(guān)鍵因素。中醫(yī)認(rèn)為，胃癌發(fā)生的病因多為生活方式如飲食、情志、勞逸等失其常度，致脾氣虛弱，使構(gòu)成和維持人體生命活動的基本物質(zhì)氣、血、津液運(yùn)行失常，氣虛溫煦失職則寒凝，氣虛運(yùn)行無力則氣滯，血失氣行則血瘀，津失氣行則津阻，因而發(fā)生陰寒凝結(jié)、氣機(jī)阻滯、血行瘀阻、痰濁阻滯同時出現(xiàn)的病理格局，若體質(zhì)偏于陽者，停于胃脘，從陽化熱，聚而成毒，形成本病?！毒霸廊珪芬嘣唬骸胺财⒉蛔慵疤撊跏д{(diào)之人，多有積聚之病”。故益氣健脾法貫穿于胃癌不同病程和不同階段的始終。胃癌的病機(jī)為本虛標(biāo)實。病本為脾氣虛，是胃癌發(fā)生的基礎(chǔ)病機(jī);病標(biāo)為滯、寒、瘀、痰、火、毒等實邪，是胃癌發(fā)生的常見致病誘因，滯、寒、瘀、痰、火、毒6者相互影響，互為因果，進(jìn)而推動病情進(jìn)展。這與邱佳信教授提出“消化道惡性腫瘤邪實是其客觀存在，而脾氣虛則貫穿疾病的始終，治瘤應(yīng)從健脾著手”的觀點(diǎn)基本一致[15]。胃癌治因證立，因病本為中焦脾虛，故常采用四君子湯為祖方，以甘味補(bǔ)氣藥益氣健脾，同時配以白術(shù)、茯苓、陳皮、半夏、砂仁、麥芽等，分別達(dá)到祛濕以補(bǔ)中，滲濕以補(bǔ)中，行氣以補(bǔ)中，化痰以補(bǔ)中，芳香化濕以補(bǔ)中，消食以補(bǔ)中的目的，以增強(qiáng)中焦脾運(yùn)的功能，這幾類藥的協(xié)同成為臨床上治療胃癌兼證的常用配伍，也體現(xiàn)了脾氣虛弱是胃癌形成的初始病機(jī)的特點(diǎn)。這種認(rèn)識對臨床注重生活方式，平時調(diào)理精神、行為、飲食等，也為預(yù)防胃癌提供參考依據(jù)。當(dāng)脾虛積而成癌時，則須采用化痰、逐瘀、瀉火、解毒以祛邪治其標(biāo)，使“邪去正自安”，這與現(xiàn)代中醫(yī)治療胃癌采用“祛邪兼扶正”“治標(biāo)兼治本”的治則思想相一致。甘味具有補(bǔ)益之功，脾為陰土，得陽始運(yùn)，甘溫平類藥助脾健運(yùn)。苦味能瀉能燥，清熱毒、燥痰濕，體現(xiàn)出現(xiàn)代中醫(yī)家治療胃癌“扶正祛邪”“標(biāo)本兼治”的思想。

本研究將治療用藥特征與臨床療效進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)藥物特征與其治療胃癌效應(yīng)之間關(guān)系密切。單因素分析中補(bǔ)虛藥與脾經(jīng)藥為治療胃癌的關(guān)鍵因素，多因素分析中脾經(jīng)與甘味藥為治療胃癌的關(guān)鍵因素，二者結(jié)果看似不同，其實通過分析不難發(fā)現(xiàn)，治療胃癌的補(bǔ)虛藥多選用歸脾經(jīng)、味甘的補(bǔ)氣、補(bǔ)血藥。由此可見，多因素分析將多種因素綜合進(jìn)行比較，全面分析藥物特征之間的內(nèi)在聯(lián)系，統(tǒng)計結(jié)果更加精準(zhǔn)，更能體現(xiàn)中醫(yī)治則治法思想，更加貼合臨床用藥實際，為探尋中藥方劑治療胃癌的用藥特征，找出影響其治療效應(yīng)的關(guān)鍵因素具有重要意義。

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（2019-04-27收稿?責(zé)任編輯：楊覺雄）