鐘振華，夏紅英，王鵬，程奇珍

江西省藥品檢驗(yàn)檢測研究院，國家藥品監(jiān)督管理局中成藥質(zhì)量評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西省藥品與醫(yī)療器械質(zhì)量工程技術(shù)研究中心，南昌330029

供注射用活性炭是大輸液制劑去除熱原的重要物質(zhì)，質(zhì)量的好壞與使用得恰當(dāng)與否對注射劑的質(zhì)量有很大的影響［1，2］，對保障注射劑的安全至關(guān)重要［3］。當(dāng)前主流的活性炭制備工藝是通過氯化鋅活化法，以氯化鋅為活化劑，經(jīng)過木屑與氯化鋅溶液混合均勻、浸漬、高溫活化、酸洗四大步驟，制備出的活性炭具有發(fā)達(dá)的中孔結(jié)構(gòu)，吸附容量大、快速過濾等特性［4，5］。但是如果制備過程中酸洗不徹底，則供注射用活性炭中將含有大量鋅離子雜質(zhì)以及其他金屬雜質(zhì)，有可能作為供注射用輔料帶入臨床輸液中，故應(yīng)嚴(yán)格把控供注射用活性炭中金屬離子特別是鋅離子的含量［6-9］。

本研究采用微波消解-電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS）法［10-13］建立測定注射用活性炭中鋅、鎂、鋁等18 種金屬元素含量的方法，以期為供注射用活性炭的質(zhì)量控制提供參考。

1 儀器和試劑

1.1 儀器CEM MARS-xpress 微波消解儀；Agilent 7700X 電感耦合等離子體質(zhì)譜儀。

1.2 試藥硝酸批號：BCBP0680V，來源：fluka；對照品：混合對照標(biāo)準(zhǔn)溶液（包含鎂、鋁、鈣、釩、鉻、錳、鐵、鈷、鎳、銅、鋅、砷、硒、銀、鎘、銫、鋇、鉛元素，濃度均為10 μg/mL） 來源：安捷倫科技有限公司；內(nèi)標(biāo)對照品溶液：ICP-MS Internal Std Mix（含Bi、Ge、In、Rh、Sc 等內(nèi)標(biāo)元素）來源：安捷倫科技股份有限公司，濃度：100 μg/mL。

活性炭樣品信息：A 企業(yè)12 批次活性炭樣品，批號分別為：1751142、1751136、1751113、1751148、1751171、1651214、1751256、1751202、1751120、1751198、1751232、1 751065；B 企業(yè)3批次活性炭樣品，批號分別為：1783007、1883009、1 883003；C 企業(yè)2 批次活性炭樣品，批號分別為：17042101-1、17 042301；D 企業(yè)1 批次活性炭樣品，批號為：1 412015；E 企業(yè)1 批次活性炭樣品，批號為：17010403。共計(jì)19 批次活性炭樣品。

2 方法與結(jié)果

2.1 儀器設(shè)置條件及測定法ICP-MS 設(shè)置條件：射頻功率：1 530 W；冷卻溫度：4 ℃；碰撞氣：氦氣；載氣：氬氣；載氣流量：1.08 L/min；積分時間：0.3 s；等離子氣流量：15 L/min；四級桿真空度：3.04×10-4Pa；采樣錐孔徑：1.0 mm；截取錐孔徑：0.4 mm；數(shù)據(jù)采集重復(fù)次數(shù)：3 次；入口溫度：33.8 ℃；出口溫度：41.5 ℃。微波消解程序：消解功率為1 600 W，30 min由室溫升溫至160 ℃，保持5 min，再以5 ℃/min升溫至190 ℃，保持45 min。

測定法：測定時選取的同位素為24Mg、27Al、44Ca、51V、52Cr、55Mn、56Fe、59Co、60Ni、63Cu、66Zn、75As、78Se、107Ag、111Cd、133Cs、137Ba、208Pb，其 中24Mg、27Al、44Ca、51V、52Cr、55Mn、56Fe 以45Sc 作為內(nèi)標(biāo)，59Co、60Ni、63Cu、66Zn、75As、78Se以72Ge 作為內(nèi)標(biāo)，107Ag 以103Rh 作為內(nèi)標(biāo)，111Cd、133Cs、137Ba 以115In 作為內(nèi)標(biāo)，208Pb 以209Bi 作為內(nèi)標(biāo)。以測量值為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。

2.2 活性炭樣品溶液的制備稱取活性炭樣品約0.05 g，精密稱定，置微波消解罐中，加硝酸10 mL，100 ℃預(yù)消解1 h，取出，加蓋，放入微波消解儀中，190 ℃消解45 min，取出，放冷后，開蓋，140 ℃趕酸至罐內(nèi)硝酸近干，用2%硝酸轉(zhuǎn)移至100 mL 量瓶中并稀釋至刻度，搖勻，即得。

2.3 線性關(guān)系混合內(nèi)標(biāo)溶液的制備：精密量取1 mL內(nèi)標(biāo)對照品溶液，置100 mL 量瓶中，用2%硝酸稀釋至刻度，搖勻，即得濃度為1 μg/mL 的混合內(nèi)標(biāo)溶液。

精密量取混合對照標(biāo)準(zhǔn)溶液1、2、3、4、5 mL，置50 mL 塑料量瓶中，用2%硝酸溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液⑦、⑧、⑨、⑩、。精密量取對照品溶液0.5、1、2、3、4、5 mL，置50 mL 塑料量瓶中，用2%硝酸溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液①、②、③、④、⑤、⑥。即得各金屬元素濃度為10、20、40、60、80、100、200、400、600、800、1 000 ng/mL 系列對照品溶液，按“2.1”項(xiàng)下試驗(yàn)條件進(jìn)樣測定。對照溶液線性關(guān)系試驗(yàn)結(jié)果詳見表1。

表1 線性關(guān)系試驗(yàn)結(jié)果

2.4 回收率試驗(yàn)精密稱取活性炭（供注射用）9份（生產(chǎn)企業(yè)：B 企業(yè)；批號：1883009）12.5 mg，置微波消解罐中，分別精密加入混合對照標(biāo)準(zhǔn)溶液0.25 mL、0.25 mL、0.25 mL、0.5 mL、0.5 mL、0.5 mL、1.0 mL、1.0 mL、1.0 mL，加硝酸10 mL，100℃預(yù)消解1 h，取出，加蓋，放入微波消解儀中，190 ℃消解45 min，取出，放冷后，開蓋，140 ℃趕酸至罐內(nèi)硝酸近干，用2%硝酸溶液轉(zhuǎn)移至25 mL 量瓶中并稀釋至刻度，搖勻，作為回收試驗(yàn)溶液；按“2.1”項(xiàng)下試驗(yàn)條件進(jìn)樣測定。鎂、鋁、鈣、釩、鉻、錳、鐵、鈷、鎳、銅、鋅、砷、硒、銀、鎘、銫、鋇、鉛元素的平均回收率分別為102.34%、94.41%、97.43%、95.26%、95.03%、95.78%、95.02%、95.12%、95.97%、95.79%、94.98%、93.97%、92.59%、94.65%、95.20%、93.40%、91.78%、97.10%，RSD 分別為 4.91%、5.31%、7.33%、4.09%、4.62%、4.21%、4.23%、3.36%、4.34%、3.82%、3.07%、3.84%、7.04%、3.35%、3.64%、3.28%、3.27%、3.98%。

2.5 精密度試驗(yàn)取“2.3”項(xiàng)混合對照品溶液⑧，按“2.1”項(xiàng)下試驗(yàn)條件重復(fù)進(jìn)樣測定6 次，測得鎂、鋁、鈣、釩、鉻、錳、鐵、鈷、鎳、銅、鋅、砷、硒、銀、鎘、銫、鋇、鉛的含量RSD 分別為1.12%、1.35%、2.91%、4.88%、1.17%、1.15%、1.02%、1.08%、1.09%、1.40%、1.24%、1.53%、2.65%、1.07%、1.00%、0.98%、1.55%、1.26%。表明儀器精密度良好。

2.6 檢出限取“2.2”項(xiàng)下空白樣品溶液適量，按“2.1”項(xiàng)下試驗(yàn)條件重復(fù)進(jìn)樣測定11 次，計(jì)算儀器響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)偏差，3 倍標(biāo)準(zhǔn)偏差對應(yīng)的各待測元素質(zhì)量濃度即為檢測限，見表1。

2.7 重復(fù)性試驗(yàn)稱取同一批樣品(生產(chǎn)企業(yè)：A 企業(yè)；批號：1751136）約0.05 g，精密稱定，共取6份，按“2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，再按“2.1”項(xiàng)下試驗(yàn)條件及測定法進(jìn)樣測定，記錄儀器響應(yīng)值。結(jié)果：6 份重復(fù)性樣品中鋅、鎂、鋁、鈣、釩、鉻、錳、鐵、鈷、鎳、銅、砷、硒、銀、鎘、銫、鋇、鉛各元素含量值的RSD 分別為1.42%、1.69%、2.31%、3.39%、3.86%、4.33%、2.43%、2.03%、3.88%、2.48%、4.55%、4.38%、5.68%、3.66%、3.08%、3.58%、2.66%、2.87%。

2.8 穩(wěn)定性試驗(yàn)精密稱取活性炭（供注射用）（生產(chǎn)企業(yè)：B 企業(yè)；批號：1883009）12.5 mg，分別置微波消解罐中，精密加入混合對照標(biāo)準(zhǔn)溶液0.5 mL，加硝酸10 mL，100 ℃預(yù)消解1 h，取出，加蓋，放入微波消解儀中，190 ℃消解45 min，取出，放冷后，開蓋，140 ℃趕酸至罐內(nèi)硝酸近干，用2%硝酸溶液轉(zhuǎn)移至25 mL 量瓶中并稀釋至刻度，搖勻，作為穩(wěn)定性試驗(yàn)溶液。按“2.1”項(xiàng)下試驗(yàn)條件在室溫放置0、4、8、12、18、24 h 后進(jìn)樣測定，記錄儀器響應(yīng)值。鋅、鎂、鋁、鈣、釩、鉻、錳、鐵、鈷、鎳、銅、砷、硒、銀、鎘、銫、鋇、鉛各元素含量值的RSD（%）分別為1.86%、2.03%、2.98%、2.44%、3.68%、1.83%、1.66%、2.56%、3.28%、2.35%、2.77%、1.83%、2.64%、1.28%、2.59%、3.09%、2.87%、2.53%。

2.9 樣品測定與結(jié)果取“2.2”項(xiàng)下活性炭樣品溶液，按“2.1”項(xiàng)下試驗(yàn)條件進(jìn)樣測定并計(jì)算結(jié)果?；钚蕴繕悠沸畔⒓爸亟饘僭販y定結(jié)果詳見表4。

表4 樣品信息及測定結(jié)果 μg/g

結(jié)果顯示：A 企業(yè)的活性炭金屬離子含量均高于其余4 家生產(chǎn)企業(yè)的活性炭，特別是鋅離子含量高5～100 倍。提示A 企業(yè)生產(chǎn)的活性炭有大量活化劑殘留的可能；從批間分析，A 企業(yè)批間活性炭中含金屬離子差異較大，提示生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定，生產(chǎn)過程中需加強(qiáng)中間過程參數(shù)檢測。

3 結(jié)論

采用電感耦合等離子體質(zhì)譜法以鈧、鍺、銦、鉍為內(nèi)標(biāo)元素測定18 種重金屬元素含量的方法能滿足注射用活性炭中痕量金屬元素的檢測分析的要求。方法回收率試驗(yàn)結(jié)果顯示，各元素加樣回收率均較理想，表明樣品中基質(zhì)對各元素干擾較小。微波消解法作為樣品前處理，不僅耗時耗酸量小，又能保證了樣品能充分消解。ICPMS 可同時測定多種金屬元素，靈敏度高，精密度好，是分析金屬元素的尖端儀器。經(jīng)方法學(xué)評價(jià)顯示此方法線性回歸良好，靈敏度高、準(zhǔn)確性好，適用于活性炭中金屬離子的檢測分析。