吳慶榮，劉明山，廖子微，宋曉兵

贛南醫(yī)學(xué)院附屬贛州市第五人民醫(yī)院，江西 贛州 341000

美羅培南是一種人工合成的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，為第二代廣譜類(lèi)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、毒性低等特點(diǎn)［1，2］，對(duì)陽(yáng)性菌、陰性菌均具有極強(qiáng)的抗菌活性，常被用于重癥感染。美羅培南的抗菌機(jī)制是作用于大多數(shù)革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白靶點(diǎn)，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，使細(xì)胞膨脹破裂，起到抗菌、殺菌作用，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶和人體脫氫肽酶穩(wěn)定。碳青霉烯類(lèi)作為特殊使用級(jí)抗菌藥物，一直是贛州市第五人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）重點(diǎn)監(jiān)控藥物。藥物利用評(píng)價(jià)（drug use evaluation，DUE）是指在臨床用藥過(guò)程中，參照預(yù)先制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)藥物選擇、劑量等方面進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)［3，4］。近年來(lái)，隨著人們生活水平的提高，對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的服務(wù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也提出了更高要求，將DUE 模式應(yīng)用于臨床用藥工作中，旨在保證藥物治療經(jīng)濟(jì)、合理、安全、有效，從而提高對(duì)患者的醫(yī)療服務(wù)水平［5］。筆者通過(guò)建立美羅培南DUE 標(biāo)準(zhǔn)，并參照評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)我院美羅培南使用情況進(jìn)行調(diào)查和分析，評(píng)價(jià)使用是否合理，為美羅培南的規(guī)范化使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

隨機(jī)從我院信息管理系統(tǒng)（HIS）抽取2019 年上半年使用了美羅培南的出院病歷共120 份，并將病例信息按照調(diào)查表的要求進(jìn)行登記，主要包含患者的基本情況、診斷、用藥適應(yīng)證、病原微生物培養(yǎng)送檢、用法用量、溶媒及臨床療效等相關(guān)資料，將其匯總成Excel 表格進(jìn)行分析。120 例病例中，男72 例、女48 例，年齡3 個(gè)月～90 歲，住院時(shí)間3～98 d，美羅培南使用時(shí)間1～30 d。

1.2 研究方法

我院成立由多個(gè)部門(mén)共同參與的DUE 小組，對(duì)120 份病歷的相關(guān)信息進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)DUE 標(biāo)準(zhǔn)要求，以美羅培南藥品說(shuō)明書(shū)、碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015 年版）》《國(guó)家抗微生物治療指南》《新編藥物學(xué)（第17 版）》等為基礎(chǔ)，建立我院美羅培南DUE 標(biāo)準(zhǔn)，調(diào)查結(jié)果錄入Excel 表格，采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。

1.3 美羅培南DUE評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的建立

見(jiàn)表1。

表1 美羅培南藥物利用評(píng)價(jià)(DUE)標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1 科室使用分布情況

本次調(diào)查研究中，納入統(tǒng)計(jì)分析的有效病例數(shù)為120 例，其中男72 例、女48 例，涉及我院8 個(gè)臨床科室、16 個(gè)病區(qū)。美羅培南使用率排名前三位的科室分別是呼吸內(nèi)科（31.67 %）、結(jié)核科（20.83 %）、肝病科（16.67 %），見(jiàn)表2。

表2 美羅培南科室使用分布情況

2.2 病原微生物培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果

本次調(diào)查病例共120 例，有95 例接受了病原微生物培養(yǎng)，送檢率為79.17 %，其中42 例檢測(cè)出細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性，包括銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等，7 例檢測(cè)結(jié)果為真菌，屬于繼發(fā)性真菌感染，見(jiàn)表3。

表3 病原微生物檢驗(yàn)結(jié)果

2.3 依據(jù)美羅培南DUE標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行逐項(xiàng)評(píng)價(jià)

2.3.1 細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏性在本次調(diào)查中，病原微生物培養(yǎng)送檢率僅為79.17%，低于我院對(duì)接受特殊使用級(jí)抗菌藥物治療的住院患者抗菌藥物使用前細(xì)菌培養(yǎng)送檢率不低于85%的規(guī)定。大都因?yàn)槲以荷写嬖谖⑸锸覚z測(cè)能力、醫(yī)師解讀藥敏報(bào)告的能力、醫(yī)護(hù)人員對(duì)各種標(biāo)本的采集時(shí)機(jī)、部位、運(yùn)送等各環(huán)節(jié)的相關(guān)知識(shí)掌握不足，導(dǎo)致病原學(xué)檢查對(duì)抗感染治療的指導(dǎo)意義的認(rèn)識(shí)還有待提高，遠(yuǎn)未達(dá)到目標(biāo)性治療的要求。因此，繼續(xù)提高病原微生物學(xué)送檢率是我院DUE 小組需持續(xù)關(guān)注的問(wèn)題，應(yīng)加強(qiáng)培訓(xùn)和督導(dǎo)提高微生物送檢意識(shí)。最重要的是，從全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)顯示［6］，美羅培南的細(xì)菌學(xué)和藥敏性結(jié)果為肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌的耐藥率最低，而我院美羅培南耐藥信息以及細(xì)菌學(xué)結(jié)果顯示肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌居多，表明目前我院對(duì)美羅培南應(yīng)用也主要是針對(duì)此類(lèi)敏感性細(xì)菌，符合該藥抗菌譜范圍，對(duì)美羅培南的使用尚屬基本合理。

2.3.2 使用管理、用藥指征有研究發(fā)現(xiàn)，美羅培南應(yīng)用于呼吸性肺炎疾病的治療效果顯著［7］，對(duì)新生兒重癥及多重耐藥菌感染具有較高的細(xì)菌清除率，療效明確且安全性高［8］，對(duì)開(kāi)顱術(shù)后顱內(nèi)感染的治療效果略優(yōu)于亞胺培南［9］。本次調(diào)查結(jié)果顯示，我院美羅培南治療性用藥100 例（94.17%），主要用于肺部、腹腔、膽道等疾病感染性治療，符合美羅培南指征用藥，符合率達(dá)83.33%，說(shuō)明我院臨床醫(yī)師對(duì)美羅培南指征用藥總體性把握良好，但也有部分病例顯示適應(yīng)證不合理或用藥起點(diǎn)過(guò)高，說(shuō)明我院還存在部分醫(yī)師對(duì)美羅培南的使用指征把控不嚴(yán)，存在濫用，需引起注意。另外，國(guó)家抗菌藥物臨床使用指導(dǎo)原則中對(duì)抗菌藥物管理的規(guī)定指出，特殊使用級(jí)抗菌藥物需要經(jīng)過(guò)具有特殊使用級(jí)抗生素會(huì)診資格的專家會(huì)診同意使用后，再由副高以上職稱醫(yī)師開(kāi)具醫(yī)囑方可使用，并在病程記錄中詳細(xì)記錄會(huì)診意見(jiàn)，緊急情況下主治以下醫(yī)師可開(kāi)具臨時(shí)醫(yī)囑，但24 h 內(nèi)需補(bǔ)齊使用手續(xù)醫(yī)囑，否者視為不合理使用。本次調(diào)查結(jié)果顯示，只有41.67 %的病程記錄認(rèn)真規(guī)范執(zhí)行此規(guī)定，58.33%執(zhí)行不到位或不夠規(guī)范，表明我院仍有部分臨床科室的醫(yī)護(hù)人員對(duì)特殊使用級(jí)抗菌藥物的管理規(guī)定認(rèn)識(shí)不足，DUE 小組下一步需給予關(guān)注、加強(qiáng)管理。

2.3.3 用藥過(guò)程在美羅培南使用情況方面，用藥頻次符合率為76.67 %，單次劑量使用符合率為90.00 %，用藥前后肝腎功能檢查符合率為70.83 %，有29.17 %的病例用藥1 周后未做相關(guān)肝腎功能檢查，使用療程符合率為79.16 %。

本次調(diào)查中，絕大部分醫(yī)師對(duì)美羅培南的使用劑量能夠及時(shí)掌握并準(zhǔn)確使用，但也存在少數(shù)不合理使用情況。具體表現(xiàn)如下（1）給藥頻次不規(guī)范。美羅培南需要較長(zhǎng)時(shí)間維持適當(dāng)血藥濃度方可殺滅敏感菌，為時(shí)間依賴型抗菌藥物，半衰期約為1 h，部分醫(yī)師醫(yī)囑中給藥頻率為tid，甚至患者在無(wú)肝腎功能異常的情況下醫(yī)護(hù)人員將給藥頻次定為qd 或bid，導(dǎo)致有效治療血藥濃度維持時(shí)間不夠，致使治療效果減弱。（2）單次給藥劑量較低。對(duì)患有嚴(yán)重?cái)⊙Y、感染性休克等重癥感染患者，給予單次劑量應(yīng)不低于1.0 g。（3）患者出現(xiàn)肝腎功能受損時(shí)，醫(yī)護(hù)人員沒(méi)有根據(jù)患者的肌酐清除率調(diào)整劑量，進(jìn)而導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，增加了不良反應(yīng)發(fā)生率。如某患者的肌酸酐清除率為10～25 mL/min，醫(yī)護(hù)人員給予美羅培南的用量為1.0 g，q12 h，而根據(jù)DUE 小組綜合各方面原則制作的美羅培南使用指南，推薦劑量為0.5 g，q12 h，此案例劑量明顯偏大。（4）使用療程、用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)占不合理用藥的20.83%。調(diào)查顯示，我院部分患者美羅培南使用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，最長(zhǎng)達(dá)30 d，總用量最大為150 g，主要表現(xiàn)為患者病情得到恢復(fù)或明顯控制后未及時(shí)停用美羅培南，或患者體溫和白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常已超過(guò)3 d 未及時(shí)停藥或降階梯治療，直至出院前才停用。眾所周知，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用強(qiáng)效廣譜抗菌藥物，極易產(chǎn)生細(xì)菌耐藥和引起菌群失調(diào)，嚴(yán)重者可引發(fā)二重感染，同時(shí)增加不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)率，且嚴(yán)重增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，對(duì)美羅培南等特殊使用級(jí)抗菌藥物的使用療程是DUE 小組下一步需特別關(guān)注的重點(diǎn)。（5）重復(fù)用藥占不合理用藥的8.33%。主要表現(xiàn)為個(gè)別患者使用的抗菌藥物的抗菌譜存在重疊。需要注意的是，哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、頭孢曲松、頭孢西丁鈉等均屬于β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，作用機(jī)制和美羅培南相同，且抗菌譜重疊，聯(lián)合用藥會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，易加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2.3.4 治療效果及不良反應(yīng)本次調(diào)查結(jié)果顯示，我院有98 例患者使用美羅培南后治療效果為痊愈或好轉(zhuǎn)，治療有效率為81.67 %。無(wú)法得到有效預(yù)期治療的患者多為基礎(chǔ)病史和免疫力低下或多種疾病混合者，又或者可能與臨床使用該藥針對(duì)性不強(qiáng)有關(guān)。不良反應(yīng)方面：120 例患者中共發(fā)生10 例不良反應(yīng)，多數(shù)為皮膚瘙癢、皮疹、腹痛、腹瀉等皮膚和胃腸道不良反應(yīng)，大部分病例停藥及對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。需注意的是，如患者需長(zhǎng)時(shí)間給予美羅培南，應(yīng)密切關(guān)注患者有無(wú)腹部及排便的異常，爭(zhēng)取早發(fā)現(xiàn)，以避免患者因腹瀉而導(dǎo)致菌群失調(diào)。

表4 美羅培南DUE評(píng)價(jià)結(jié)果

3 討論

美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)（ASHP）于1987 年在藥物使用評(píng)估（DUR）的基礎(chǔ)上提出了DUE 的概念［3］，并在實(shí)踐中逐漸完善。藥品使用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的建立結(jié)合了臨床依據(jù)的權(quán)威性和本單位的實(shí)際情況，它既能為醫(yī)務(wù)人員提供理論、技術(shù)支持，又能很好地結(jié)合學(xué)術(shù)行為和行政手段，相比較于單純的行政干預(yù)更為醫(yī)務(wù)人員所接受，有利于臨床合理用藥。我院從美羅培南使用管理、用藥指征、用藥過(guò)程、用藥效果和不良反應(yīng)等五個(gè)方面對(duì)美羅培南建立一套較系統(tǒng)而全面的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，但調(diào)查結(jié)果顯示實(shí)際目標(biāo)值與預(yù)期目標(biāo)值還存在差距。首先，我院病原微生物送檢率和標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性率與先進(jìn)水平有明顯差距，其原因可能與我院臨床醫(yī)護(hù)人員對(duì)微生物的送檢要求缺乏了解以及對(duì)質(zhì)控環(huán)節(jié)落實(shí)不到位，或是與實(shí)驗(yàn)室條件有限、人手緊缺等有關(guān)。因此，建議我院加強(qiáng)有關(guān)微生物的知識(shí)培訓(xùn)，改善實(shí)驗(yàn)室硬件設(shè)施，提高送檢率和保證合格標(biāo)本，從而提高細(xì)菌陽(yáng)性培養(yǎng)率，才能更加有效指導(dǎo)臨床合理應(yīng)用抗菌藥物。在使用管理規(guī)定和用藥指征上，我院部分臨床醫(yī)師還存在著未按規(guī)定流程執(zhí)行會(huì)診制，病程記錄不全，加上對(duì)美羅培南用藥指征把控不嚴(yán)，以致一定程度上導(dǎo)致濫用美羅培南，對(duì)此需引起注意并加強(qiáng)嚴(yán)控管理和培訓(xùn)。美羅培南的藥品說(shuō)明書(shū)中記載不得與其它藥物同時(shí)使用，存在安全隱患，使用上應(yīng)加強(qiáng)處方干預(yù)，避免引起藥物不良反應(yīng)。據(jù)報(bào)道該類(lèi)藥物的不良反應(yīng)跟濃度有關(guān)，若滴速過(guò)快，病人可出現(xiàn)頭昏、全身乏力、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。因此，建議臨床同樣劑量下可適當(dāng)延長(zhǎng)滴注時(shí)間，如緩慢滴注或泵入等，或能提高治療效果［10］。除說(shuō)明書(shū)記載的相關(guān)不良反應(yīng)外，有報(bào)道美羅培南易導(dǎo)致血小板升高、中性粒細(xì)胞缺乏、心衰樣不良反應(yīng)及膽汁淤積性肝損傷［11-14］，應(yīng)用時(shí)需注意。因此，建議醫(yī)院除完善微生物培養(yǎng)室等硬件設(shè)施外，還應(yīng)加強(qiáng)對(duì)廣大醫(yī)護(hù)人員關(guān)于抗菌藥物使用的培訓(xùn)，規(guī)范合理使用抗菌藥物，避免抗菌藥物濫用、耐藥菌的產(chǎn)生。

綜上所述，美羅培南是特殊使用級(jí)抗菌藥物的一種，費(fèi)用昂貴，且可能誘發(fā)耐藥性。因此臨床使用上需嚴(yán)格把控適應(yīng)證用藥［15-17］，提高病原微生物送檢率，增加目標(biāo)治療，合理用藥水平，避免耐藥性細(xì)菌的產(chǎn)生，綜合分析，謹(jǐn)慎使用。另外，可在今后美羅培南DUE 評(píng)價(jià)中納入專檔管理，繼而加強(qiáng)實(shí)際操作性以及臨床實(shí)用性，能夠促進(jìn)美羅培南臨床合理使用。

本次DUE 工作實(shí)踐和工作模式的探討，通過(guò)DUE 臨床藥學(xué)工作模式建立美羅培南評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)美羅培南在我院的臨床應(yīng)用是否合理，提出糾正措施，促進(jìn)該類(lèi)藥物合理使用，提高臨床療效。