余暢游，何兵兵，劉巖博，侯寶紅，陳明洋，龔俊波，3

（1 天津大學化工學院，化學工程聯(lián)合國家重點實驗室，天津300072； 2 中低品位磷礦及其共伴生資源高效利用國家重點實驗室，貴州貴陽550500； 3 青海民族大學化學化工學院，青海西寧810007）

引 言

球形結晶技術是一種新型的結晶造粒概念，能夠在一個操作單元中耦合結晶和造粒兩個過程，從而制備出球形結晶產(chǎn)品。該技術在制藥領域中具有明顯優(yōu)勢：一方面，球形結晶技術可一步獲得用于直接壓片的顆粒，簡化了常規(guī)片劑制備過程中晶體粉碎、研磨、篩分、造粒等過程，降低生產(chǎn)成本，縮短生產(chǎn)周期[1]；另一方面，與非球形晶體相比，球形結晶制備的顆粒產(chǎn)品球形度高，能顯著提升產(chǎn)品堆密度、流動性、力學性能、藥物的溶出度和生物利用度[2-3]。除制藥領域，球形結晶技術還可用于食品工業(yè)改善產(chǎn)品理化性質[4]、采礦領域選擇性回收細礦物顆粒[5]、造紙領域回收印刷紙上墨粉脫墨的纖維[6]、軍工領域改良炸藥性能等[7]。由于球形結晶獨特的產(chǎn)品性能，在一些領域具有顯著的優(yōu)勢，因此受到廣泛關注。目前已發(fā)展出幾種球形結晶技術：球形聚結法，基于架橋劑的作用使晶體聚結成球形顆粒；球形生長法，通過調控結晶過程，如冷卻、熔融、溶析、反應結晶等，在晶體界面處創(chuàng)造特殊的擴散動力學，產(chǎn)生非晶體學分支，形成球形結晶產(chǎn)品；準乳液擴散法，特定的良溶劑分散在不良溶劑中產(chǎn)生乳液液滴，不良溶劑逆向擴散進入液滴引發(fā)溶析結晶，由于液滴形狀限制進而形成球形結晶產(chǎn)品[8]。上述三種方法中，球形生長法通常需要較高的結晶過飽和度條件，很多物系往往難以達到，因此其實際應用受到限制。準乳液擴散形成的球晶常為中空球，易碎，因此在產(chǎn)品方面存在問題。相比于以上兩種方法，球形聚結法的應用限制較少，操作簡單，成為了目前比較常見的球形結晶技術。

球形聚結概念最早由Stock[9]提出，他報道了硫酸鋇在有機介質苯的作用下聚結成球。Smith 等[10]將這種有機介質稱為架橋劑。Rasmuson 等[11-15]研究表明，球形聚結通常需要三元溶劑體系：良溶劑、不良溶劑和架橋劑。良溶劑與不良溶劑引發(fā)溶析結晶，架橋劑在體系中以液滴形式存在，能夠有效潤濕晶體顆粒，并通過黏附作用促進晶體聚結形成大顆粒，是晶體聚結成球的關鍵。對于球形結晶產(chǎn)品性能的研究，Kawashima 等指出該技術所制備出的球形結晶產(chǎn)品比晶體單體具有更高的塑性變形能力和更低的彈性恢復能力，壓片性能顯著提升，可實現(xiàn)直接壓片[16]，并開發(fā)了水楊酸、抗壞血酸等一系列藥物的球形結晶[17-18]。近幾年，球形聚結逐漸向連續(xù)化和過程控制方向發(fā)展，Nagy 等在兩級混合懸浮混合產(chǎn)品移除（mixed suspension mixed product removal, MSMPR）結晶器[19]和管式振蕩擋板結晶器（oscillatory flow baffled crystallizer, OFBC）[20]中實現(xiàn)了球形聚結的連續(xù)化，并建立了球形聚結的耦合粒數(shù)衡算模型，實現(xiàn)了球形產(chǎn)品的性能預測和控制[21]。

球形聚結技術具有工藝流程短、產(chǎn)品性能優(yōu)良等優(yōu)勢，同時也面臨很多問題，例如研究方法不成熟、機理不明、工業(yè)放大問題、結晶器型設計要求高等。本文將球形聚結技術和傳統(tǒng)流化床造粒技術進行對比討論，分析球形聚結技術及其晶體產(chǎn)品的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)；針對球形聚結的技術特點，整合潛在的離線/在線表征技術和產(chǎn)品指標，以構建針對球形聚結研究的新方法；討論球形聚結過程機理和數(shù)學模型的發(fā)展，面對目前的研究成果與不足，探討機理研究新思路，并以此提出球形聚結數(shù)學模型的優(yōu)化方向；最后以目前的球形聚結技術為基礎，討論了新型球形聚結技術的發(fā)展趨勢，以期在連續(xù)化生產(chǎn)、簡化工藝、綠色化等方面做出進一步的突破。

1 球形聚結與流化床造粒技術對比

流化床造粒是目前應用最為廣泛的造粒技術，該技術將熱流體以一定流速注入粉末床層，形成流化床，黏合劑通過噴淋裝置噴入流化床并潤濕粉末，粉末相互黏附形成聚結體，并在熱流中迅速完成干燥，形成最終的顆粒[22-23]。球形聚結與流化床造粒在過程和產(chǎn)品方面有相似之處，但球形聚結在改善產(chǎn)品性能、節(jié)約生產(chǎn)成本、縮短生產(chǎn)周期方面具有更顯著優(yōu)勢。

1.1 產(chǎn)品性能

球形聚結技術利用攪拌槳提供高剪切力，增加了顆粒間的碰撞強度和碰撞頻率；流化床造粒則是通過氣流擾動提供顆粒間的碰撞，因此其碰撞強度較弱。在一些已報道的案例中，相比于流化床造粒，球形聚結產(chǎn)品球形度高而緊實，堆密度高，流動性好，且球形聚結耦合結晶與造粒過程，減少工藝環(huán)節(jié)和額外的溶劑，減少了晶型不穩(wěn)定或者轉化的風險。Passerini 等[24]比較了兩種技術對布洛芬和酮洛芬產(chǎn)品性能的影響，球形聚結產(chǎn)品表現(xiàn)出更高的球形度，見圖1。Gao 等[25]和Morin 等[26]研究表明，微粉狀藥物和乳糖一水合物的球形聚結產(chǎn)品在粒形、堆密度、流動性方面的性能優(yōu)于流化床造粒。與流化床造粒產(chǎn)品相比，Erdemir 等[27]利用球形聚結技術將鹽酸二甲雙胍的相對流動指數(shù)從2.14 增加到3.51，流動性明顯增強，溶解速率和生物利用度升高。Bauer-Brandl 等[28-29]指出研磨和造粒過程可能伴隨著晶體無定形化和轉晶的缺陷，難以控制造粒產(chǎn)品質量。

圖1 流化床造粒和球形聚結產(chǎn)品SEM圖[24]Fig.1 SEM images of the product obtained by fluidized bed granulation and spherical agglomeration[24]

1.2 成本和生產(chǎn)周期

相比于流化床造粒，球形聚結技術在簡化流程、控制成本、縮短生產(chǎn)周期方面具有明顯優(yōu)勢。制藥領域的片劑生產(chǎn)中，球形聚結技術能夠在單個結晶器中一步獲得可直接壓片的球形產(chǎn)品，如圖2（a）所示；傳統(tǒng)方法通常是由原料晶體粉碎、研磨、篩分，與輔料混合后經(jīng)流化床造粒形成球形顆粒[30]，需要結晶器、粉碎機、篩分儀、流化床造粒機等多種設備配合完成，如圖2（b）所示。Leon 等[31]指出流化床造粒在前期流程中的粉碎、研磨操作能量效率低，通常低于5%。Erdemir 等[27]采用球形聚結技術在常規(guī)結晶器中制備了可用于直接壓片的鹽酸二甲雙胍球形結晶，保持與流化床造粒等效的緩釋溶出度的同時降低了藥品的生產(chǎn)成本，縮短近40%的生產(chǎn)周期。

1.3 工業(yè)放大

1959 年Wurster[32]首次將流化床造粒用于醫(yī)藥工業(yè)，1964 年Scott 等[33]提出了用于連續(xù)生產(chǎn)片劑造粒的流化床設計和操作，至今流化床造粒已成為應用最廣泛的造粒技術。相比于流化床造粒在工業(yè)生產(chǎn)中的完善設計和大規(guī)模應用，球形聚結技術實現(xiàn)工業(yè)應用面臨的最大挑戰(zhàn)是放大問題。理想情況下，放大過程可以遵循一些基本規(guī)則，如幾何相似、單位體積攪拌功率等，從對小規(guī)模過程的理解和控制快速獲得對大規(guī)模過程的理解和控制[23]。但對球形聚結技術，在小規(guī)模過程中利用高速攪拌進行架橋劑快速分散的方法，當規(guī)模擴大到工業(yè)生產(chǎn)時在可控范圍內難以產(chǎn)生同樣的效果。雖然研究者在實驗室規(guī)模實現(xiàn)了球形聚結的間歇和連續(xù)結晶過程[21,34]，但在工業(yè)應用中的放大效應仍難以解決。如果將來解決球形聚結的放大問題，結合過程控制方面的發(fā)展，該技術將在藥物制劑的生產(chǎn)過程中展現(xiàn)極大的應用潛力。

圖2 球形聚結和流化床造粒裝置Fig.2 Devices of spherical agglomeration and fluidized bed granulation

2 球形結晶產(chǎn)品的表征

結合球形結晶研究報道、晶體工程和顆粒工程的相關表征指標與方法，提出表征球形結晶產(chǎn)品的幾個方面指標，包括形狀表征、成分分析、一般粉末特性和特殊粉末特性，見圖3。

2.1 形狀表征

對球形結晶產(chǎn)品而言，形狀特性是其根本，其最大的研究點就在于其類球形的形狀特點，因此相比于普通晶體，球形結晶產(chǎn)品的研究必須對形狀進行更加細致全面的表征。目前常用的表征參數(shù)為直徑（即粒度）和圓度[35]，即大部分工作通常從顆粒尺寸與顆粒形狀兩個方面各選取一個參數(shù)構建球形結晶產(chǎn)品的形狀表征體系，這僅是對普通晶體形狀表征體系的簡單模仿與類比，并不能滿足球形結晶產(chǎn)品對形狀表征的高標準需求。

圖3 球形結晶產(chǎn)品的表征及相關測試方法Fig.3 Spherulite characterization and the relevant test methods

本文針對球形結晶產(chǎn)品形狀表征需求，基于三個層面提出6個形狀參數(shù)從而實現(xiàn)對球形結晶產(chǎn)品形狀的全面表征，見圖4（a），三個層面為宏觀、介觀和微觀層面[36]。宏觀層面是對顆粒在幾何比例方面進行的整體描述，參數(shù)包括直徑和長徑比；介觀層面提供顆粒形狀的詳細信息，參數(shù)包括圓度、穩(wěn)健性和最大凹度；微觀層面提供顆粒表面織構信息，參數(shù)為鈍度。以下對這6個參數(shù)進行具體說明。

圖4 球形結晶產(chǎn)品形狀表征相關參數(shù)示意圖Fig.4 Schematic diagram of spherulite shape characterization parameters

形狀參數(shù)1：直徑。直徑是指顆粒投影區(qū)平行線之間的最大距離dmax。和一般的固體顆粒一樣，球形結晶產(chǎn)品的粒度及粒度分布往往能夠在宏觀上反映產(chǎn)品的基本特性，因此直徑是表征球形產(chǎn)品最常見的形狀參數(shù)。球形結晶產(chǎn)品粒度的調控研究仍然是目前球形聚結領域的常見主題，Kawashima等[16-18]、Rasmuson 等[11-13]、Nagy 等[19-21]在 他 們 的 研 究中均采用該參數(shù)進行表征。

形狀參數(shù)2：長徑比。長徑比是指顆粒投影區(qū)平行線之間最大距離dmax與最小距離dmin的比值。長徑比通常用于描述單個晶體形貌特征[37]，在球形結晶產(chǎn)品的表征中可描述球形產(chǎn)品的橢球程度。當顆粒形狀為完美的球形時，長徑比為1，而顆粒形狀的寬度和長度參數(shù)發(fā)散時，長徑比遠大于1，Ueda等[38]在研究依諾沙星球形聚結時使用長徑比表征氨水濃度對產(chǎn)品形狀的影響。

形狀參數(shù)3：圓度。圓度是指與顆粒具有相同投影面積的球直徑和與顆粒投影區(qū)具有相同周長的圓直徑的比值。圓度描述顆粒形狀與球形的偏離程度，顆粒的整體形狀越圓，圓度值越趨近于1。

圓度與球形結晶產(chǎn)品的形狀關系密切，雖然目前的使用率仍然很低，但有望得到廣泛使用。Jin等[35]研究KCl 球形聚結過程中利用圓度考察攪拌速率和冷卻速率對KCl 產(chǎn)品形貌的細微影響，發(fā)現(xiàn)圓度對攪拌速率的變化更加敏感，并指出攪拌速率對聚結體的最大尺寸和形狀，尤其是對聚結體的圓度起決定性作用。

形狀參數(shù)4和5：穩(wěn)健性和最大凹度。顆粒穩(wěn)健性Ω1和最大凹度Ω2是描述顆粒表面凹凸性的參數(shù)，需借助顆?？梢暬蛨D像處理技術，由式（1）和式（2）計算[39]：

式中，ω1是使顆粒的投影區(qū)完全消失所需的侵蝕數(shù)，ω2是使顆粒投影區(qū)的凸包完全消失所需的侵蝕數(shù)，A 是顆粒投影區(qū)面積。侵蝕數(shù)是指對顆粒進行數(shù)字圖像處理時，剝離像素層所需要取出的層數(shù)。穩(wěn)健性和最大凹度用于描述球形結晶產(chǎn)品表面的微結構，顆粒表現(xiàn)的凸凹越少，則穩(wěn)健性越大，最大凹度越小。穩(wěn)健性和最大凹凸度的潛在用途可能在于辨別球形生長與球形聚結，球形生長的晶體通常為發(fā)散狀，而球形聚結則為無規(guī)則聚集體，因此利用這兩個參數(shù)可以評估其表面結構的規(guī)整程度。另外，在給定的球形聚結產(chǎn)品表征中，可以用這兩個參數(shù)考察單體聚結緊實度，如圖4（b）所示，聚結緊實的球形結晶產(chǎn)品參數(shù)范圍大致在Ω1≥0.6，Ω2≤0.1，而聚結疏松的參數(shù)范圍大致在Ω1＜0.6或Ω2＞0.1。

形狀參數(shù)6：鈍度。鈍度描述顆粒表面的微結構是否尖銳突起，可以理解為表面的粗糙程度或光滑程度。鈍度WV由式（3）和式（4）計算[40]：

式中，λi是指顆粒投影輪廓所有凸起曲率半徑以及顆粒最大內切圓半徑，如圖4（c）所示，λE是指所有λi中的最大值。當顆粒投影表現(xiàn)為完美的圓時，鈍度指數(shù)為1，鈍度值越小說明顆粒表面越粗糙，當顆粒鈍度小于0.5 時，表示顆粒輪廓非常不規(guī)則。鈍度對顆粒表面微結構的變化非常敏感，表面的輕微改變往往引起指標的明顯變化，這對于球形聚結晶體的研究尤其有幫助。球形聚結晶體由于其本質上是聚結體，因此表面并非光滑，這種表面微結構的粗糙度過于微觀而無法通過前5個參數(shù)進行表征，而鈍度則可以很好地表征這種細微變化，這對于球形結晶的研究由宏觀深入至微觀具有推動作用。

2.2 成分分析

球形聚結產(chǎn)品是多晶團聚體，還需要進行晶體學相關的表征，通常為成分分析，表征手段包括X射線粉末衍射儀（PXRD）、差示掃描量熱儀（DSC）、傅里葉變換紅外光譜儀（FTIR）、共聚焦顯微鏡（CLSM）以及顯微拉曼（Micro-Raman）。PXRD 用于確定團聚體中晶體的晶型和結晶度；DSC 通過測量樣品中物理或化學變化引起的熱損失或增益，有助于測定樣品熱降解、純度、多晶型和藥物輔料的相容性；FTIR 通過官能團特征峰測定藥物輔料間相互作用，也可以用于區(qū)分藥物溶劑化物[41]；CLSM 和Micro-Raman 用于表征球形結晶產(chǎn)品的橫截面由內到外的成分分布情況。Pawar等[42]在研究布洛芬-撲熱息痛球形團聚體中利用PXRD 和DSC測定球形結晶產(chǎn)品中組分，結晶度以及兩種組分生物相容性。結果表明，產(chǎn)品中各組分結晶度降低導致溶解速率增快，在較高溫度下，各組分存在相互作用。Shah等[43]采用FTIR 研究聚合物對氟伐他汀鈉緩釋微球性能的影響，結果表明，藥物在聚合物存在下不發(fā)生結構或晶型改變，無藥物-聚合物相互作用。Zhong 等[44]使用顯微拉曼表征碳酸鈣球形結晶中的成分分布，指出其中心區(qū)域為無定形碳酸鈣核，與球形結晶形成密切相關。

2.3 一般粉體性能

一般粉體性能參數(shù)包括堆密度、流動性、力學性能和壓實性。堆密度是指單位體積樣品質量，影響產(chǎn)品的過濾、干燥、儲存過程。流動性由休止角θ、卡爾指數(shù)CI 和豪斯納比HR 綜合表征，通過休止角儀和振實密度儀獲得。一般，θ ≤30°，CI ≤15%，HR ≤1.25，表 明 產(chǎn) 品 流 動 性 良 好；θ ≥40°，CI ≥25%，HR ≥1.25，表明流動性差[45]。力學性能由破碎強度、硬度和抗張強度表征，與產(chǎn)品儲存穩(wěn)定性密切相關。其中破碎強度通過Jarosz 等[46]設計的實驗裝置對顆粒進行破碎實驗獲得；硬度由硬度計測量；抗張強度由壓力計測試破碎顆粒的最大壓力獲得[46-48]。壓實性由壓實密度儀通過Heckel 方程分析獲得[49]，表征產(chǎn)品壓片性能。研究發(fā)現(xiàn)，球形結晶顯著提升物質的堆密度、流動性、力學性能和壓實性[50-51]。

2.4 特殊粉體性能

球形聚結技術在應用于某些特殊領域時，需要對該領域的關鍵參數(shù)進行表征[52-53]。

（1）炸藥性能：安全性是炸藥性能的一個重要指標，可通過靈敏度沖擊儀對炸藥進行沖擊靈敏實驗，評價其安全性。Zhou 等[54]制備的LLM-105 球形結晶比普通針狀晶體具有更好的力學性能和安全性能。

（2）食品口感：由味覺測試判定。Gao 等[55]利用丙烯酸樹脂S100與羅紅霉素形成微球，對其苦味具有較好的掩蔽效果，球形聚結技術有助于制備口感可接受的羅紅霉素口服劑型。

（3）藥物穩(wěn)定性和溶出度：球形結晶產(chǎn)品壓片后 ，根 據(jù) ICH（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use）指南，通過加速穩(wěn)定性實驗表征藥物穩(wěn)定性，溶出實驗表征溶出度。Maghsoodi等[56-57]指出球形結晶明顯提升了吲哚美辛和萘普生的體外釋放性能和穩(wěn)定性，改善其生物利用度。

（4）抗結塊性能：通過設計結塊實驗統(tǒng)計結塊率反映顆?？菇Y塊性能。Jin 等[35]制備了球狀KCl，與立方狀KCl相比，流動性和抗結塊性能明顯提升。

3 球形聚結的機理

圖5 三元溶劑球形聚結機理及其影響因素示意圖[58]Fig.5 Schematic diagram of spherical agglomeration and influence factor in three-dimensional solvent system[58]

球形聚結技術通常需要三元溶劑體系：良溶劑、不良溶劑、架橋劑。良溶劑與不良溶劑引發(fā)溶析結晶，架橋劑引發(fā)晶體聚結，最終成球。聚結過程分為四個部分[58]，如圖5所示。

（1）結晶。球形聚結的基礎是結晶過程，良溶劑與不良溶劑混合引發(fā)溶析結晶形成初級晶體顆粒。根據(jù)良溶劑與不良溶劑添加順序，分為正滴加和反滴加：將不良溶劑加入到良溶劑中稱為正滴加，反之稱為反滴加。該過程主要受溫度、良溶劑和不良溶劑影響。其中溫度通過改變溶解度，良溶劑和不良溶劑通過改變流加方式、比例、初始濃度影響結晶行為。一般隨溫度升高，團聚體平均粒徑減小，粒徑分布變寬[59-60]。正滴加方式及較大的初始濃度會產(chǎn)生較大粒徑的團聚體[11,61]。

（2）分相。架橋劑分相是包覆和固結過程的前提，隨不良溶劑加入，架橋劑逐漸析出，在攪拌和界面張力作用下以液滴形式存在，該過程可用三元相圖描述。溶劑體系和溫度會顯著影響分相過程，但分相對團聚體性能的影響的研究還處于起步階段。一般認為架橋劑在良溶劑和不良溶劑混合溶劑中的低溶解度，即架橋劑的快速分相有利于形成優(yōu)良的團聚體[13]。

（3）包覆。架橋劑通過對晶體的潤濕作用將分散的單晶體包覆形成松散的團聚體[61]。根據(jù)架橋劑液滴與晶體的相對大小，包覆分為兩種形式：當液滴大于晶體尺寸，多個晶體同時進入架橋劑液滴，在液滴包裹作用下形成松散的團聚體，稱為浸潤式；當液滴小于晶體尺寸，架橋劑附著在晶體表面，兩個潤濕晶體的碰撞導致顆粒之間形成液橋，進而形成松散團聚體，稱為分布式[61]。所選架橋劑種類因其潤濕性的差異顯著影響包覆過程，架橋劑潤濕性越好，對晶體的吸引作用越強，有利于形成團聚體[13]。架橋劑流加方式以及攪拌速率決定晶體與架橋劑液滴的相對大小，影響包覆形式，進而影響最終團聚體性能。研究表明，若架橋劑液滴在團聚體中呈分布式，將形成細長團聚體，球形度降低；若架橋劑液滴在團聚體中呈浸潤式，由于液滴形狀限制，將形成球形團聚體。當懸浮液中晶體數(shù)目穩(wěn)定時加入架橋劑可獲得球形度高的產(chǎn)品[61]。

（4）固結。初始松散團聚體形成后，架橋劑逐漸從團聚體內部向表面擴散，在攪拌作用下，團聚體之間發(fā)生碰撞，通過界面張力和毛細管力將團聚體連接在一起形成二次聚結顆粒，平均直徑迅速增大[62]。同時團聚體之間發(fā)生碰撞變形，孔隙度減小，球形度增加，形成較緊實的球形結晶產(chǎn)品[12]。當團聚體致密到不能變形時，平均直徑保持恒定，球形聚結過程完成。固結過程主要受架橋劑用量、溫度和攪拌影響。架橋劑用量一般原則為架橋劑體積與晶體總體積比（bridging liquid/solid ratio, BSR）約等于1[11]。BSR 過小時，固結過程不發(fā)生，無明顯團聚體形成；BSR 過大時，將產(chǎn)生大的團聚體和類膏狀物質[13]。BSR 在1 附近時，團聚體尺寸和BSR 尚未有確定的量化關系。有研究表明，BSR 值增加，團聚體尺寸增加，斷裂應力增大。但也有研究表明，隨架橋劑用量增加，團聚體尺寸減小[63-64]。溫度通過改變架橋劑向團聚體外表面的擴散速率影響固結過程，一般較高的溫度促進固結導致形成較大的團聚體，粒徑分布變寬[59-60]。攪拌通過影響團聚動力學中顆粒間的碰撞頻率及接觸時間進而影響團聚體直徑和球形度。較高的速度會產(chǎn)生細小的顆粒，導致粒度分布變寬，而較低的速度則會形成大而不規(guī)則的團聚體，最優(yōu)攪拌速率通常由實驗確定[14,45]。

眾多研究者[11-13,16-21]深入考察了過程調控參數(shù)對球形產(chǎn)品粒度、流動性、粉體性能的影響，通過優(yōu)化過程參數(shù)，可以得到類球形顆粒。然而，目前研究中的調控手段無法實現(xiàn)球形結晶產(chǎn)品粒度粒形的精準調控，如Rasmuson 等[11,61]研究中得到的球形產(chǎn)品中存在明顯的碎晶，顆粒的球形度也有明顯差異。Orlewski 等[14]通過調節(jié)架橋劑液滴尺寸調控球形結晶產(chǎn)品粒度，也顯示出較寬的粒度分布。由于研究過程中普遍將顆粒團聚視為一個整體過程，只能基于宏觀現(xiàn)象進行經(jīng)驗分析，得到粗略甚至矛盾的規(guī)律。說明目前研究中對深層次團聚機理的理解尚不清晰，基于目前的研究成果，可以從以下幾個方面進行深入的研究。

（1）結晶過程中的成核與生長。目前球形聚結的研究主要集中在包覆與固結過程，然而結晶行為顯著影響單晶的形狀與尺寸，進而影響團聚體的粒度，微觀結構以及粉末特性?？梢越Y合晶體的成核與生長動力學以及在線過程分析技術考察結晶行為對團聚體性能的影響。

（2）分相過程中的非理想分相。溶解在良溶劑中的溶質可能導致出現(xiàn)與三元相圖描述的理想分相行為不同的非理想分相情況，直接影響后期的包覆和固結過程。因此，可以從特定物系出發(fā)分別考察理想分相與非理想分相對于團聚過程的影響。

（3）包覆過程的潤濕行為。Chen 等[8]采用范德華酸堿理論對在包覆過程中起關鍵作用的溶劑潤濕性進行定量表征，補充了包覆環(huán)節(jié)的潤濕機理。未來的研究可以從晶體在混合溶劑與架橋劑間的競爭吸附分析其進入架橋劑的行為，進一步完善包覆過程的機理。

（4）固結過程中的多步黏附行為。包覆過程存在浸潤式和分布式兩種過程，在特定的條件下，這兩種過程可能會在球形結晶產(chǎn)品制備過程中先后發(fā)生，從而出現(xiàn)多步黏附行為，這將導致團聚體在粒徑增長中存在突變點，顯著影響產(chǎn)品粒度。因此，這種多步黏附行為的機理可能需要進一步探明，以增強對球形結晶產(chǎn)品粒徑的精確預測與調控。

4 球形聚結的粒數(shù)衡算模型

粒數(shù)衡算模型一般被用于模擬和預測常規(guī)結晶體系中顆粒的粒徑分布及其他性質，但三元溶劑的球形聚結過程是通過添加架橋劑使懸浮液中的晶體團聚，其粒數(shù)衡算模型更加復雜，不僅包括成核和生長，還涉及晶體、液滴以及團聚體的聚結和破碎[65]。

Ramisetty等[66]假設結晶過程中不發(fā)生晶體破碎和團聚，建立了苯甲酸在乙醇-水結晶體系粒數(shù)衡算模型，聯(lián)合物料守恒方程推導出成核與生長速率方程：

式中，B 代表成核速率，kb是成核速率常數(shù)，i 是經(jīng)驗參數(shù)，M 是晶漿密度，S 是溶液過飽和度，b 是成核階數(shù)，G 代表生長速率，kg是生長速率常數(shù)，g 是生長階數(shù)，CS是溶質濃度，Csat是溶液飽和濃度。

Zauner 等[67-68]將晶體和團聚體的聚結和破碎統(tǒng)一，建立了特征尺寸為x 和λ 的晶體或團聚體的聚結速率β(x,λ)和破碎速率τ(x)模型，如式（8）～式（10）所示：

式中，a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、f是經(jīng)驗參數(shù)，ε是單位質量輸入功率，Np是攪拌功率數(shù)，ds是攪拌槳直徑，n是攪拌速率，V是料漿體積。

上述粒數(shù)衡算模型公式對于三元溶劑球形聚結體系都有一定的局限性，包括基于經(jīng)驗的顆粒團聚，難以評估工藝條件的影響，團聚體組成顆粒的信息丟失。這些限制了粒數(shù)衡算模型在預測和模擬球形結晶過程的應用。雖然Blandin 等[58]通過確定關鍵的團聚機理，建立了一個綜合模型，既考慮了力學現(xiàn)象，如可變形性、碰撞效率和壓實，又考慮了工藝條件，如能量耗散、BSR、原始粒徑，但仍存在丟失組成顆粒粒子信息的局限性。

為了克服信息丟失的問題，需要一個能同時跟蹤原生晶體和團聚體演化的粒數(shù)衡算模型。因此，Pe?a等[21]建立了半間歇反滴加不良溶劑的苯甲酸球形聚結體系的耦合粒數(shù)衡算模型，并將其應用于球形結晶系統(tǒng)的模擬和優(yōu)化。該體系包括初級晶體的成核和生長以及隨后的團聚。他們將懸浮液體系中的團聚體模型分解為三類：所有初級晶體、未團聚晶體和團聚體，假設初級晶體的生長速率與環(huán)境無關，即參與團聚的顆粒與懸浮液中的顆粒具有相同的生長動力學，建立苯甲酸粒數(shù)衡算方程如式（11）～式（17）所示：

式中，ntc(x,t)代表所有初級晶體的體積數(shù)密度，δ(x)是狄拉克函數(shù)，V(t)是懸浮液體積，x 是顆粒特征長度，t是間歇結晶時間。

式中，ncs(x,t)代表未團聚晶體（懸浮液中晶體）的體積數(shù)密度，Dcs,agg(x)代表懸浮液中由于團聚而死亡（消失）的晶體數(shù)，nca(λ,t)代表特征尺寸為λ 的未團聚晶體和團聚體的體積數(shù)密度。

式中，na(x,t)代表團聚體的體積數(shù)密度，Ba,agg(x)和Da,agg(x)分別代表有晶體和團聚體相互作用導致的出生和死亡團聚體數(shù)。

Pe?a等[21]將上述粒數(shù)衡算方程與物料守恒方程耦合，結合Ramisetty 等[66]建立的成核和生長動力學模型以及Zauner 等[67-68]建立的破碎核模型，同時建立晶體粒度分布特性和團聚體粒度分布特性模型。設置三種優(yōu)化目標：最小化初級晶體尺寸，最大化初級晶體尺寸，達到生物利用度和可制造性目標，利用上述耦合模型建立反滴加不良溶劑結晶體系的最佳流加速率、溫度和攪拌速率的優(yōu)化框架，驗證該模型在模擬和預測苯甲酸三元溶劑聚結體系中的準確性。結果表明，利用上述耦合模型優(yōu)化參數(shù)可達到預期的初級晶體或團聚體性能，三種情況均滿足團聚效率大于50%、產(chǎn)率大于25%、溶液與不良溶劑比約束在0.25～0.40之間。

Pe?a等[21]建立了半間歇式反滴加不良溶劑的球形聚結粒數(shù)衡算模型，解決了該過程的模擬、產(chǎn)品性能預測和控制的問題。然而，該模型建立在反滴加過程基礎上，假設架橋劑體積不變，球形聚結是一個整體過程，未考慮正滴加過程、架橋劑用量、三元溶劑體系相分離以及一次聚結和二次聚結的差異性對球形聚結過程和產(chǎn)品性能的影響。因此，球形聚結數(shù)學模型可以在粒數(shù)衡算模型基礎上，根據(jù)球形聚結機理，考慮一次聚結和二次聚結過程中粒徑的非線性變化發(fā)展分段式模型的方向進行優(yōu)化，建立更加普適化和精確的球形聚結的粒數(shù)衡算模型。

5 新方法與新設備

5.1 連續(xù)球形聚結技術

與間歇結晶相比，連續(xù)結晶具有成本低、生產(chǎn)效率高、可重復性好、擴展性好、易于放大生產(chǎn)等優(yōu)勢。將間歇結晶工藝轉變?yōu)檫B續(xù)結晶工藝逐漸成為工業(yè)結晶領域的研究重點[69-70]。目前大部分球形聚結方面的研究都在間歇過程中進行。連續(xù)球形結晶可以降低總體資本投資，提高生產(chǎn)效率以及產(chǎn)品一致性。進行連續(xù)球形結晶設計一方面是在已有連續(xù)結晶器的基礎上實現(xiàn)球形聚結過程；另一方面是結合傳統(tǒng)連續(xù)結晶器，設計新型結晶器，解決放大效應以擴展其普適性并實現(xiàn)工業(yè)應用。

圖6 連續(xù)球形結晶器示意圖Fig.6 Schematic diagrams of continuous spherical crystallizer

Pe?a 等[19]在2015 年 報 道 了 一 種 新 型 兩 級MSMPR 系統(tǒng)實現(xiàn)苯甲酸連續(xù)球形結晶，如圖6（a）所示[19]。該過程將成核與生長和聚結機制解耦，形成兩個階段。第一階段以成核和生長為主，引入良溶劑和不良溶劑制備初級晶體，改變操作條件會產(chǎn)生具有特定尺寸分布、形態(tài)和溶解特性的晶體；第二階段以團聚為主，引入架橋劑制備球形團聚體，改變操作條件產(chǎn)生具有特定粒度分布、流動和崩解特性的團聚體。同時Pe?a 等[20]開發(fā)了另一種在管式振蕩擋板結晶器中實現(xiàn)連續(xù)球形結晶的工藝，如圖6（b）所示。在管式結晶器的前段、中段、后段分別加入溶液，不良溶劑和架橋劑將管式結晶器劃分為成核、生長和球形聚結區(qū)，每個區(qū)只有一種結晶機制占主導地位，通過調節(jié)不良溶劑、架橋劑添加位置改變三個區(qū)的長度，實現(xiàn)對粒度粒形的有效控制。該技術允許根據(jù)生物制藥的性能（如生物利用度、溶解速率、顆粒形態(tài)）和加工效率（如過濾和干燥時間）對產(chǎn)品進行控制制備。Kalny 等[71]提出利用T 形結構的毛細管裝置連續(xù)制造單分散油包水乳液液滴，如圖6（c）所示，實現(xiàn)粒度分布窄的KCl球形團聚體的連續(xù)化生產(chǎn)，并通過調節(jié)初始乳液液滴的大小和溶質的濃度精確調控團聚體尺寸。

圖7 傳統(tǒng)連續(xù)結晶器示意圖Fig.7 Schematic diagrams of traditional continuous crystallizers

連續(xù)球形結晶克服了傳統(tǒng)結晶系統(tǒng)存在的許多缺陷，如粒度分布寬、下游處理效率低等。但仍然存在諸多限制：一方面球形聚結過程在管式結晶器中容易結垢，導致堵管；另一方面該工藝仍處于實驗室規(guī)模，放大效應難以解決，實用性尚待考證。這些限制可借鑒傳統(tǒng)連續(xù)結晶器的設計，比如連續(xù)層流剪切結晶器以及連續(xù)庫特-泰勒（Couette-Taylor,CT）結晶器。連續(xù)層流剪切結晶器設計有內管和外管，其中內管固定，外管旋轉，在兩管間的間隙產(chǎn)生剪切流場，如圖7（a）所示，用于增強傳質以及物質的連續(xù)泵送，較高的剪切作用可抑制結垢現(xiàn)象[72]；連續(xù)庫特-泰勒結晶器在結晶器內產(chǎn)生泰勒渦流，如圖7（b）所示，這種徑向渦流結合小幅度的軸向位移，提供均勻的湍流混合強度，有效促進界面?zhèn)髻|的同時避免結晶器內的結垢[73]。

5.2 單溶劑體系球形聚結技術

單溶劑球形聚結技術是指不借助架橋劑情況下，在單一溶劑（通常是水）中實現(xiàn)球形聚結的方法。該方法解決了架橋劑帶來的產(chǎn)品溶殘隱患，在綠色化生產(chǎn)上具有明顯優(yōu)勢。

2018 年，Jin 等[35]報道了在單一水溶液中，不使用添加劑，通過冷卻結晶制備高質量KCl 球形聚結顆粒的過程。他們利用范德華酸堿理論設計了KCl結晶過程中的成核、生長、聚結和磨損，從而調控其成球，該技術顯著提升了KCl 的流動性和抗結塊性能。朱明河等[74]研究發(fā)現(xiàn)氯化鈉在水溶液蒸發(fā)過程中會自發(fā)團聚，通過磨損過程形成類球形或橢球形的氯化鈉顆粒，大幅度提升氯化鈉的堆密度和流動性。

單溶劑球形聚結技術具有綠色、工藝簡單、易于控制的優(yōu)勢，但該技術目前局限于無機物質，主要通過磨損晶體實現(xiàn)產(chǎn)品的球形化，對晶體的硬度和脆性要求嚴格。因此，對于單溶劑球形聚結技術，一方面要深入理解在單溶劑中聚結的機理；另一方面是研究單溶劑中實現(xiàn)球形聚結的物質的共性規(guī)律以擴展該技術的適用范圍。

5.3 結晶共聚技術

結晶共聚（crystallo-co-agglomeration，CCA）技術是指一種藥物在結晶的同時與輔料或另一種藥物的晶體或微粒團聚得到多組分的球形聚結體，由印度科學家Kadam 等[75]在1997 年提出。區(qū)別于共晶和固體分散體技術，共晶是指由兩種或兩種以上不同的分子和/或離子化合物以一定化學計量比組成的結晶單相物質[76]；固體分散體是指將藥物以分子、無定形、微晶態(tài)等高度分散狀態(tài)均勻分散在載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)[77]。結晶共聚技術突破了共晶中各組分比例固定的限制，適用范圍廣，避免了固體分散體由于藥物分散狀態(tài)高，物理穩(wěn)定性不好的問題。此外該技術解決前期球形聚結技術不能有效用于低劑量藥物和兩種或兩種以上藥物均勻分散的問題，一方面擴展球形聚結技術的應用范圍，另一方面通過引入輔料或高分子材料，制備功能性顆粒，改善產(chǎn)品粉末特性，控制藥物的釋放速率，提高生物利用度。

Pawar 等[42]在2004 年報道了布洛芬-撲熱息痛兩種API（active pharmaceutical ingredient）的共聚，其中布洛芬與撲熱息痛含量比值在1.23～1.36之間。Jadhav等[78-79]引入滑石粉作為輔料，用于改善產(chǎn)品的流動性和力學性能。Sarfaraz 等[80]采用結晶共聚技術制備了含有羥丙基纖維素為崩解劑的醋氯芬酸球形結晶，Shah 等[43]制備了以丙烯酸樹脂RS100 和RL100 為釋放阻滯聚合物的氟伐他汀鈉緩釋微球，實現(xiàn)了藥物的控制釋放。Cui 等[81]以羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-55)為腸溶基質制備齊酞酸鈉腸溶微球，較齊酞酸鈉粉劑, 其生物利用度提高1.8倍。此外，結晶共聚技術還可通過提高藥物脂溶性改善其生物利用度，進而促進油性中藥制劑的現(xiàn)代化發(fā)展[82]。

結晶共聚技術克服了球形聚結技術不適用于復方制劑的限制，一步制備出藥-藥或藥-輔球形結晶，有效提升產(chǎn)品性能，具有極大的應用價值。但該技術在實際應用中仍然存在以下問題：①需要使用有機溶劑，可能會造成產(chǎn)品中有機溶劑殘留；②不同物質的物理化學性質不同，對于溶劑體系選擇，操作條件控制有一定的技術挑戰(zhàn)；③工業(yè)應用中的放大效應。為解決上述問題，結晶共聚技術可以結合連續(xù)結晶和單溶劑球形聚結發(fā)展綠色和連續(xù)化生產(chǎn)工藝，設計新型結晶器解決放大效應，以實現(xiàn)該技術在工業(yè)生產(chǎn)上的應用。

6 結論與展望

球形聚結是一種前景廣闊的技術。相比于傳統(tǒng)的流化床造粒技術，球形聚結技術可以減少晶體產(chǎn)品工業(yè)加工過程中的單元操作數(shù)量，減少生產(chǎn)時間和成本，同時可以調控粒子特性，改善產(chǎn)品性能，提高傳統(tǒng)行業(yè)如制藥的過程效率。對于該技術的研究，目前已經(jīng)建立了初步的機理認知和粒數(shù)衡算模型，并發(fā)展出了連續(xù)結晶、無架橋劑的綠色結晶、結晶共聚等多種新型的技術形式，具有較大的產(chǎn)業(yè)應用潛力。然而，球形聚結技術目前仍存在機理復雜、工業(yè)放大困難和結晶器設計要求高等挑戰(zhàn)，針對上述問題可以從以下兩個方面進行突破：一方面，結合在線過程分析技術，深化機理研究，建立普適化的數(shù)學模型，實現(xiàn)對球形聚結過程的理性設計與球形結晶產(chǎn)品粒度粒形的精準調控；另一方面，面向連續(xù)結晶和清潔生產(chǎn)需求，開發(fā)球形聚結的新方法與新設備，突破球形聚結技術的工業(yè)放大難題，以進一步推動其產(chǎn)業(yè)化應用。

符 號 說 明

A——顆粒投影區(qū)面積，m2

a1,…,7——經(jīng)驗參數(shù)

B——成核速率，個/(m3·s)

Ba,agg(x)——晶體和團聚體相互作用導致的出生團聚體數(shù)，個/(m·s)

b——成核階數(shù)

CS——溶質濃度，g/ml

Csat——溶質飽和濃度，g/ml

Da,agg(x)——晶體和團聚體相互作用導致的死亡團聚體數(shù)，個/(m·s)

Dcs,agg(x)——懸浮液中由于團聚而死亡（消失）的晶體數(shù)，個/(m·s)

ds——攪拌槳直徑，m

f——經(jīng)驗參數(shù)

G——生長速率，m/s

g——生長階數(shù)

i——經(jīng)驗參數(shù)

kb——成核速率常數(shù)，個/(m3·s)

kg——生長速率常數(shù)，m/s

M——晶漿密度，g/ml

Np——攪拌功率常數(shù)

n——攪拌速率，s-1

na(x,t)——團聚體的體積數(shù)密度，個/m4

nca(λ,t)——特征尺寸為λ 的未團聚晶體和團聚體的體積數(shù)密度，個/m4

ncs(x,t)——未團聚晶體（懸浮液中晶體）的體積數(shù)密度，個/m4

ntc(x,t)——所有初級晶體的體積數(shù)密度，個/m4

S——過飽和度

t——間歇結晶時間

V——料漿體積，m3

WV——鈍度

x,λ——顆?；驁F聚體特征長度，m

β(x,λ)——特征尺寸為x和λ的兩個顆粒的團聚速率，m3/(個·s)

δ(x)——狄拉克函數(shù)，m-1

ε——單位質量輸入功率，W/kg

θ——休止角，(°)

λE——顆粒投影輪廓所有凸起曲率半徑以及顆粒最大內切圓半徑中的最大值，m

λi——顆粒投影輪廓所有凸起曲率半徑以及顆粒最大內切圓半徑，m

τ(x)——特征尺寸為x的顆粒的破碎速率，m3/(個·s)

Ω1——顆粒穩(wěn)健性

Ω2——最大凹度

ω1——數(shù)字圖像處理中使顆粒的投影區(qū)完全消失所需的侵蝕數(shù)

ω2——數(shù)字圖像處理中使顆粒投影區(qū)的凸包完全消失所需的侵蝕數(shù)