郭錦華

[摘要] 目的 探討西地那非聯(lián)合硫酸鎂治療新生兒缺氧性肺動(dòng)脈高壓（HPH）的療效及對(duì)患兒血清缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、內(nèi)皮素-1（ET-1）表達(dá)的影響。 方法 選擇2018年1月～2020年2月我院收治的HPH患兒62例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各31例。對(duì)照組給予硫酸鎂治療，觀察組給予西地那非聯(lián)合硫酸鎂治療，比較兩組血?dú)夥治鲋笜?biāo)，血清HIF-1α、VEGF、ET-1表達(dá)含量，不良反應(yīng)及療效。結(jié)果 治療后觀察組mPAP、PaCO2均明顯低于對(duì)照組，PaO2明顯高于對(duì)照組（P<0.05）;治療后觀察組血清HIF-1α、VEGF、ET-1表達(dá)含量均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）;兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組總有效率為96.77%，明顯高于對(duì)照組的77.42%（P<0.05）。 結(jié)論 西地那非聯(lián)合硫酸鎂治療新生兒缺氧性肺動(dòng)脈高壓的療效確切，可有效改善患兒血?dú)夥治鲋笜?biāo)，并下調(diào)血清HIF-1α、VEGF、ET-1表達(dá)含量，改善預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 西地那非;硫酸鎂;新生兒缺氧性肺動(dòng)脈高壓;缺氧誘導(dǎo)因子-1α;內(nèi)皮素-1

[中圖分類號(hào)] R722.12 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2020）26-0064-03

[Abstract] Objective To investigate the efficacy of sildenafil combined with magnesium sulfate on neonatal hypoxic pulmonary hypertension （HPH） and its efficacy on the expression of hypoxia-inducible factor-1α（HIF-1α）， vascular endothelial growth factor （VEGF） and endothelin-1（ET-1） in serum of children. Methods 62 children with HPH admitted to our hospital from January 2018 to February 2020 were randomly divided into the control group（n=31） and the observation group（n=31）. The control group was treated with magnesium sulfate， while the observation group was treated with sildenafil combined with magnesium sulfate. The blood gas （BG） analysis indexes， serum HIF-1α， VEGF， ET-1 expression levels， adverse reactions and therapeutic effects of the two groups were compared. Results After treatment， mPAP and PaCO2 in the observation group were significantly lower than those in the control group， and PaO2 was significantly higher than that in the control group（P<0.05）. After treatment， the expression levels of HIF-1α， VEGF， ET-1 in serum of observation group were significantly lower than those of control group（P<0.05）. There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）. The total effective rate in the observation group was 96.77%， significantly higher than 77.42% in the control group（P<0.05）. Conclusion Sildenafil combined with magnesium sulfate is effective in the treatment of neonatal HPH. It effectively improves the BG analysis indexes of children， and reduces the expression levels of HIF-1α， VEGF and ET-1 in serum to improve the prognosis.

[Key words] Sildenafil; Magnesium sulfate; Neonatal hypoxic pulmonary hypertension; Hypoxia-inducible factor-1α; Endothelin-1

數(shù)據(jù)顯示，新生兒缺氧性肺動(dòng)脈高壓（Hypoxic pulmonary hypertension，HPH）的病死率達(dá)10%～20%，是新生兒常見的臨床危重癥，可見嚴(yán)重低氧血癥等癥狀[1]。現(xiàn)階段臨床對(duì)HPH的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，研究發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、內(nèi)皮素-1（Endothelin-1，ET-1）可引起肺血管收縮和重塑，誘發(fā)肺動(dòng)脈高壓，故而監(jiān)測(cè)其在血清中的表達(dá)含量有助于評(píng)估病情及治療效果[2]。當(dāng)前，臨床對(duì)HPH的治療尚缺乏特效手段，通常予糾正酸中毒、擴(kuò)張肺血管以及改善低氧血癥等基礎(chǔ)治療，但療效有限，預(yù)后較差。硫酸鎂屬于一種血管擴(kuò)張劑，是新生兒肺動(dòng)脈高壓的一線治療藥物，但單一用藥見效慢[3]。西地那非亦屬于臨床上常見的血管擴(kuò)張劑，可明顯降低肺血管阻力，舒張肺血管平滑肌，且聯(lián)合用藥見效快、復(fù)發(fā)率低[4]。本研究重點(diǎn)探討了西地那非聯(lián)合硫酸鎂治療HPH的療效及對(duì)患兒血清HIF-1α、VEGF、ET-1表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2018年1月～2020年2月我院收治的HPH患兒62例作為觀察對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)心臟彩超、心電圖等檢查確診，平均肺動(dòng)脈壓（Mean pulmonary arterial pressure，mPAP）>40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），且HPH的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《新生兒肺功脈高壓診治專家共識(shí)》[5];②胎齡36～40周，日齡≤7 d;③監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性心臟病者;②合并感染性疾病、免疫缺陷疾病、遺傳代謝性疾病、惡性腫瘤者;③心肺功能嚴(yán)重受損者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為兩組，每組各31例。觀察組男17例，女14例;胎齡36～40周，平均（38.21±0.59）周;日齡1～7 d，平均（4.60±0.54） d;出生體質(zhì)量3.16～4.05 kg，平均（3.65±0.30） kg。對(duì)照組男18例，女13例;胎齡36～40周，平均（38.25±0.60）周;日齡1～7 d，平均（4.63±0.55） d;出生體質(zhì)量3.14～4.02 kg，平均（3.67±0.31） kg。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

入組患兒均給予常規(guī)治療，包括鎮(zhèn)靜、保暖、抗感染、糾正水電解質(zhì)紊亂、機(jī)械通氣、心電監(jiān)護(hù)、靜脈營(yíng)養(yǎng)支持等。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予硫酸鎂（北京益民藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11020318，規(guī)格10 mL∶1 g）治療，200 mg/（kg·次），30 min內(nèi)靜脈滴注完畢。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合西地那非（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020526，規(guī)格25 mg）治療，0.5～1.0 mg/kg，1次/6 h，口服。兩組均持續(xù)治療3 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血?dú)夥治鲋笜?biāo)檢測(cè) ?治療前后采用美國(guó)GE公司提供的Vivid E9心血管彩超檢測(cè)mPAP。采用南京普朗醫(yī)療設(shè)備有限公司提供的PL2000Plus型血?dú)夥治鰞x檢測(cè)動(dòng)脈血二氧化碳分壓（Arterial blood partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、血氧分壓（Blood oxygen partial pressure，PaO2）。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) ?治療前后采集兩組空腹靜脈血5 mL，以3000 r/min離心10 min取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)HIF-1α、VEGF、ET-1表達(dá)含量，檢測(cè)過程嚴(yán)格按照試劑盒（山東一達(dá)生物科技有限公司）說明書進(jìn)行。

1.3.3 不良反應(yīng) ?記錄治療期間藥物不良反應(yīng)，包括唾液增多、嗜睡、便秘、心動(dòng)過速等。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[6]

顯效：面色恢復(fù)紅潤(rùn)，氣促消失，mPAP<40 mmHg，PaO2 90～100 mmHg;有效：面色有所恢復(fù)，氣促有所改善，mPAP 40～50 mmHg，PaO2 50～89 mmHg;無效：面色仍發(fā)紺，mPAP>50 mmHg，PaO2<50 mmHg。總有效率=顯效率+有效率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較

治療后兩組mPAP、PaCO2均明顯降低，PaO2均明顯升高，且觀察組mPAP、PaCO2均明顯低于對(duì)照組，PaO2明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組血清HIF-1α、VEGF、ET-1表達(dá)含量比較

治療后兩組血清HIF-1α、VEGF、ET-1表達(dá)含量均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組治療期間出現(xiàn)嗜睡1例，便秘1例，心動(dòng)過速1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.68%（3/31）;對(duì)照組治療期間出現(xiàn)唾液增多1例，便秘1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.45%（2/31），兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.218，P=0.641>0.05）。

2.4 兩組療效比較

觀察組總有效率為96.77%，明顯高于對(duì)照組的77.42%（P<0.05）。見表3。

3 討論

HPH多發(fā)于過期產(chǎn)兒、足月產(chǎn)兒，以難以糾正的低氧性呼吸衰竭為臨床表現(xiàn)，具有救治困難、病死率高等特點(diǎn)。HPH發(fā)生的原因?yàn)閲a(chǎn)期缺氧導(dǎo)致血氧濃度下降、酸性代謝產(chǎn)物增加，繼發(fā)酸中毒;在缺氧、酸中毒等狀態(tài)下，引起肺小動(dòng)脈痙攣，并可對(duì)肺血管造成損傷，引起血管擴(kuò)張不佳，增加肺動(dòng)脈阻力，最終誘發(fā)HPH。硫酸鎂具有拮抗Ca2+的作用，可擴(kuò)張肺血管，降低PaCO2，改善低氧血癥，但單一用藥見效慢[7]。

西地那非屬于一種5型磷酸二酯酶的選擇性抑制劑，可通過釋放一氧化氮舒張心血管平滑肌，從而起到擴(kuò)張肺部血管、緩解肺動(dòng)脈高壓、改善局部微循環(huán)的作用[8]。有研究證實(shí)，缺氧愈嚴(yán)重，mPAP愈高[9]。另有研究發(fā)現(xiàn)，HPH患兒血?dú)庵笜?biāo)PaCO2、PaO2水平會(huì)隨著病情的加重改變明顯，病情越重，PaO2越低，PaCO2則升高[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組mPAP、PaCO2均明顯低于對(duì)照組，PaO2明顯高于對(duì)照組;且觀察組總有效率為96.77%，明顯高于對(duì)照組的77.42%;而兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，基本與既往文獻(xiàn)[11]報(bào)道結(jié)果類似?？紤]是因?yàn)槲鞯啬欠锹?lián)合硫酸鎂治療，發(fā)揮協(xié)同增效作用，可進(jìn)一步改善患兒血?dú)夥治鲋笜?biāo)及低氧血癥，同時(shí)并未增加不良反應(yīng)，安全性較好。