王 磊 徐小軍 樊 辰

江蘇省泰州市第四人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇泰州 225300

我國是肺癌大國，據(jù)統(tǒng)計，每年新發(fā)78.7 萬例患者，死亡63.1 萬例，其中85% 為非小細胞肺癌（NSCLC）[1]。有數(shù)據(jù)顯示，57% 的肺癌患者在初診時已發(fā)生了遠處轉移[2]。晚期NSCLC 患者眾多，其全身治療方法有化學治療、靶向治療、抗血管生成治療、免疫治療[3]?；瘜W治療歷史悠久，一線治療進展后二線藥物治療效果有限，三線無標準治療方案，采用新的化療藥物單獨或聯(lián)合其他藥物的治療在不斷的嘗試中。白蛋白結合型紫杉醇（Nab-P）是新型的紫杉類化學藥物，利用納米技術能夠提高腫瘤組織中紫杉醇的濃度，從而提高療效，又避免了普通紫杉醇采用聚氧乙烯蓖麻油作溶劑帶來的副作用[4]。2004 年Nab-P 在美國上市，2012 年FDA 批準其應用于晚期NSCLC 的治療[5]，2018 年國產(chǎn)Nab-P 上市，進入國家醫(yī)保目錄，患者負擔費用下降90.7%，臨床得以更大規(guī)模的使用。本研究對晚期NSCLC 患者二線及以上采用Nab-P 單藥或聯(lián)合抗血管生成藥物進行治療，觀察療效和不良反應，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年11 月～2019 年5 月泰州市第四人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的51 例ⅢB/ Ⅳ期NSCLC患者。納入標準：經(jīng)組織學或細胞學證實的晚期NSCLC；有可測量病灶；PS 評分0 ～2 分。排除標準：中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移；重要臟器功能不全；合并其他未治愈惡性腫瘤。符合條件的患者男38 例，女13 例；年齡46 ～74 歲，中位年齡66 歲，＜65 歲24例，≥65歲27例；鱗癌12例，腺癌39例；ⅢB期11例，Ⅳ期40 例；EGFR 突變20 例，無突變28 例，未檢測3 例；單藥32 例，聯(lián)合貝伐單抗5 例，聯(lián)合恩度8 例，聯(lián)合安羅替尼6 例；二線化療8 例，三線化療30 例，四線化療8 例，五線化療5 例；ECOG 評分0 ～1分42 例，2 分9 例。

1.2 治療方案

所有患者采用白蛋白結合型紫杉醇（江蘇恒瑞，H20183378）130mg/m2靜滴d1、8。5 例聯(lián)合貝伐珠單抗[Roche Pharma （Schweiz） Ltd，S20170035]7.5mg/kg 靜滴d1；8 例聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素（山東先聲，S20050088）30mg 靜脈持續(xù)泵入給藥，d-3 ～4；6例聯(lián)合安羅替尼（正大天晴，H20180004）12mg 口服，d1 ～14。每3 周為1 個治療周期。治療直至病情進展或患者不能耐受化療或拒絕化療。

1.3 療效判定標準

所有患者治療前行影像學基線檢查。每2 個周期后影像學檢查評價療效。按照RECIST1.1[6]標準確定療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）。 客觀緩解率（ORR）= CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。無進展生存期（PFS）是開始化療至病情PD 或死亡的時間。不良反應按照CTCAE4.0 標準評價[7]。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS25.0 統(tǒng)計學軟件進行分析，計數(shù)資料以[n（%）] 表示，采用χ2檢驗或Fisher精確法，生存分析采用Kaplan-Meier法，log-rank做組間比較。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

51 例患者共化療252 周期，中位化療周期數(shù)為4 個周期，其中無CR 患者，PR 13 例，SD 25 例，PD 13 例，ORR 25.5%，DCR 74.5%。 按照病理類型亞組分析，腺癌PR 9 例，SD 18 例，PD 12 例，ORR 23.1%，DCR 69.2%。鱗癌PR 4 例，SD 7 例，PD 1 例，ORR 33.3%，DCR 91.7%。按不同治療方法亞組分析，單藥組PR 7 例，SD 16 例，PD 9 例，ORR 21.9%，DCR 71.9%。聯(lián)合組PR 6 例，SD 9 例，PD 4 例，ORR 31.6%，DCR 78.9%。聯(lián)合貝伐單抗中，PR 2 例，SD 2 例，PD 1 例，聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素中，PR 2 例，SD 4 例，PD 2 例，聯(lián)合安羅替尼中，PR 2 例，SD 3 例，PD 1 例。按照治療線數(shù)亞組分析，二線的ORR 和DCR 分別是37.5% 和87.5%，三線及以上的ORR 和DCR 分別是23.2% 和72.1%。鱗癌、聯(lián)合組、二線的ORR、DCR 較好，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

從治療開始隨訪至2020 年1 月，患者的中位PFS 為3.9 個月。 采用Kaplan-meier法進行單因素分析，顯示性別、年齡、病理、線數(shù)、ECOG 評分對PFS 無明顯影響（P＞0.05），治療方法對PFS 有明顯影響，單藥組和聯(lián)合組的PFS 分別是3.5 和4.8個月，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見圖1～2，表1。

圖1 患者的無進展生存期（PFS）

圖2 單藥組和聯(lián)合組的無進展生存期（PFS）

表1 患者臨床特征與中位無進展生存期（PFS）的單因素分析

2.2 不良反應

患者主要發(fā)生的不良反應有中性粒細胞減少（51.0%），貧血（21.6%），惡心、嘔吐（54.9%），乏力（60.8%），周圍神經(jīng)毒性（25.5%），肌肉關節(jié)疼痛（15.7%），大多為1 ～2 級，3 級不良反應發(fā)生率低，無4 級不良反應發(fā)生。見表2。

表2 患者的不良反應[n（%）]

3 討論

NSCLC 的治療近年來進展迅速，驅動基因陽性的晚期NSCLC 患者推薦一線靶向藥物治療，驅動基因陰性的晚期NSCLC 患者推薦一線雙藥聯(lián)合化療[8]。靶向治療失敗的患者二線可選擇全身化療，一線化療失敗的患者二線可采用單藥全身化療[9]。目前一線化療失敗的患者大多數(shù)采用多西他賽或者培美曲塞二線治療。研究顯示，多西他賽二線治療NSCLC 的ORR 為7.1%，TTP 為2.7 個月[10]。培美曲塞二線治療NSCLC 的ORR 為9.1%，PFS 為2.9個月[11]。三線治療建議臨床試驗。傳統(tǒng)二線藥物治療的療效不夠理想，臨床上觀察到一些體質(zhì)狀態(tài)較好的患者三線及以上采用全身化療仍有一定的療效和疾病控制率。隨著國產(chǎn)Nab-P 的研制成功且進入了醫(yī)保，藥品的價格大幅度下降，經(jīng)濟條件一般的患者也能承受，臨床使用的可能性大增?？寡苌伤幬铮ㄘ惙慰?、重組人血管內(nèi)皮抑制素、安羅替尼）屬于特殊藥品，有一定經(jīng)濟實力的患者也能夠承受聯(lián)合應用。免疫抑制劑因為價格和可及性的問題，臨床使用的概率不高。因此，Nab-P 能夠成為二線及以上單藥或聯(lián)合治療的廣泛應用方案之一。

Socinski 等[12]發(fā)現(xiàn)，Nab-P 聯(lián)合卡鉑一線治療晚期NSCLC，周劑量療效優(yōu)于3 周治療方案，ORR為 48%，PFS 為6 個月，且不良反應低于3 周治療方案。邢鐠元等[13]采用Nab-P 單藥治療二線以上23 例晚期NSCLC，ORR 為26.1%，DCR 為69.6%，PFS 為5.33個月。一項中國人群回顧性分析表明對于晚期非鱗NSCLC，含貝伐單抗的一線聯(lián)合化療ORR 和DCR 有改善趨勢，PFS 顯著長于不含貝伐單抗組（9.7 vs. 7.0 個月，P＜0.05）[14]。一項Ⅲ期臨床研究顯示，重組人血管抑制素聯(lián)合長春瑞濱和順鉑一線治療晚期NSCLC，能提高ORR（35.4% vs. 19.5%，P＜0.05）和DCR（73.3% vs. 64.0%，P＜0.05），延長TTP（6.3 vs. 3.6 個月，P＜0.001）[15]。安羅替尼對比安慰劑三線治療NSCLC 能夠顯著延長PFS（5.4 vs. 1.4 個月，P＜0.001）[16]。

本研究對于Nab-P 采用第1、8 天靜脈輸注，每3 周1 個周期，二線及以上采用單藥或聯(lián)合貝伐單抗、重組人血管抑制素、安羅替尼，取得較好的療效，ORR 是25.5%，DCR 是74.5%，PFS 是3.9 個月。采用Nab-P 的治療療效優(yōu)于傳統(tǒng)的二線化療藥物多西他賽和培美曲塞。

亞組分析顯示，不同的治療方法對PFS 有顯著影響，而性別、年齡、病理、線數(shù)、ECOG 評分對PFS無明顯影響。聯(lián)合組的ORR 和DCR 分別是31.6%和78.9%，優(yōu)于單藥組的ORR （21.9%）和DCR （71.9%），但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。聯(lián)合組的無進展生存期（PFS）4.8 個月優(yōu)于單藥組的3.5個月，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。ULTIMATE研究采用貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇二、三線治療非鱗NSCLC 的ORR 為22.5%，PFS 為5.4 個月[17]。廖萬清等[18]采用多西他賽聯(lián)合重組人血管抑制素二線治療晚期NSCLC 的ORR 是43.33%，DCR 為90%，PFS 為4.96 個月。本研究的結果與之相似。

含Nab-P 的化療方案出現(xiàn)的不良反應主要為中性粒細胞減少（51.0%），貧血（21.6%），惡心、嘔吐（54.9%），乏力（60.8%），周圍神經(jīng)毒性（25.5%），肌肉關節(jié)疼痛（15.7%），大多為1 ～2 級，患者能夠耐受。亞組分析聯(lián)合組出現(xiàn)了高血壓（31.6%，P ＜0.05），手足皮膚反應（26.4%，P ＜0.05），對癥治療癥狀改善。

本研究為小樣本，觀察到Nab-P 的療效，無論單藥或聯(lián)合，都有良好的療效，且不良反應能夠耐受。亞組分析顯示聯(lián)合抗血管生成藥物的療效更佳，但是重組人血管抑制素、貝伐單抗或是安羅替尼聯(lián)合Nab-P 的療效可能存在差異，因為本研究樣本量不足，今后還需要開展足夠樣本量的進一步隊列研究。