程雨芳 劉愛國 劉磊

突發(fā)性聾(簡稱突聾)是指突然發(fā)生的，在72小時內(nèi)，至少在相鄰2個頻率聽力損失≥20 dB，臨床表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)聽力下降，并伴有耳鳴、眩暈、嘔吐等癥狀[1]。突聾的發(fā)病機制尚未明確，可能的機制包括病毒感染、微循環(huán)障礙、自身免疫學說等，其中內(nèi)耳微循環(huán)障礙和病毒感染為主要發(fā)病機制[2]。臨床上突聾的治療方法繁多，包括激素沖擊療法、擴血管、改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)以及高壓氧治療等。2004年德國突聾診療指南提出將糖皮質(zhì)激素作為突聾的首選治療方法，其中全身給藥(靜脈或口服用藥)是最常用的治療途徑[3]；但是，激素全身給藥常伴隨著不同程度的副作用。近年來，鼓室給藥途徑受到了越來越多的認可，它不僅可以使激素在內(nèi)耳淋巴液中達到更高的藥物濃度，還可以避免全身給藥所帶來的副作用[4]。地塞米松和甲潑尼龍是最常被用于鼓室給藥治療突聾的兩種糖皮質(zhì)激素，但是兩者臨床療效孰優(yōu)孰劣至今未有確切定論。本研究擬通過系統(tǒng)檢索鼓室應用地塞米松與甲潑尼龍治療突聾的隨機對照文獻，系統(tǒng)評價兩者治療突聾的有效性和安全性，為臨床醫(yī)生合理選擇最佳治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1文獻納入與排除標準

1.1.1文獻納入標準 ①研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trail,RCT)，無論是否采用盲法及分配隱藏均納入，語言類型為中、英文;②研究對象：符合《突發(fā)性聾的診斷和治療指南》[1]中突聾的診斷標準；③干預措施：試驗組為鼓室應用地塞米松，對照組為鼓室應用甲潑尼龍，鼓室給藥途徑不限，包括鼓室內(nèi)注射、經(jīng)咽鼓管置管、經(jīng)鼓室置管等。試驗組和對照組除鼓室給激素種類不同外，其余要求基線一致，具有可比性；④結(jié)局指標：總有效率、顯著改善率、痊愈率等，治療期間的不良反應。

1.1.2文獻排除標準 ①回顧性研究、病例對照研究、綜述、Meta分析、會議、摘要等非隨機對照試驗；②動物試驗以及非臨床對照試驗；③無法提取資料或資料不全的文獻；④非中、英文文獻;⑤重復文獻；⑥無法獲得摘要或全文的文獻。

1.2文獻檢索方法 運用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，計算機檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫、荷蘭醫(yī)學文摘數(shù)據(jù)庫(Embase)、考克蘭臨床試驗數(shù)據(jù)庫(Cochrane)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(萬方)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)，檢索時限為建庫開始至2019年9月。系統(tǒng)、全面收集國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于鼓室給藥治療突聾的文獻，文獻限定為中文與英文文獻，并根據(jù)數(shù)據(jù)庫來調(diào)整檢索式。中文檢索式：主題=(“突聾”O(jiān)R“突發(fā)性聾”O(jiān)R“突發(fā)性感音神經(jīng)性聾”O(jiān)R“特發(fā)性聾”)AND 主題=(“激素”O(jiān)R“類固醇激素”O(jiān)R“甲潑尼龍”O(jiān)R“地塞米松”O(jiān)R“糖皮質(zhì)激素”O(jiān)R“甲基潑尼松龍”O(jiān)R“甲強龍”)AND 主題=(“鼓室”O(jiān)R“鼓室給藥”)；英文檢索式：“sudden hearing loss”O(jiān)R“sudden deafness”O(jiān)R“idiopathic sudden sensorineural hearing loss”O(jiān)R“sudden sensorineural hearing loss”,“intratympanic”O(jiān)R“transtympanic”,“corticosteroids”O(jiān)R“steroids”O(jiān)R“glucocorticoid”O(jiān)R“dexamethasone”O(jiān)R“methylprednisolone”。同時檢索納入文獻的相關(guān)參考文獻，以補充獲取相關(guān)文獻。

1.3主要觀察指標 ①痊愈:受損頻率聽閾恢復至正常, 或達健耳水平,或達此次患病前水平；②顯效:受損頻率平均聽力提高30 dB以上；③有效:受損頻率平均聽力提高大于10 dB；④無效：受損頻率聽力平均提高不足10 dB。

1.4文獻篩選與資料提取 由2名研究員獨立完成文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如有分歧，則通過雙方討論或交由第三方判定。文獻篩選按照上述納入和排除標準嚴格執(zhí)行，首先閱讀文獻標題，排除明顯不相關(guān)文獻，再通過閱讀摘要和全文確定文獻是否被最終納入。提取資料內(nèi)容如下：納入研究的基本信息，如作者、年份、突聾診斷標準、試驗組和對照組的情況(樣本量、年齡、性別、治療方法)、隨訪時間、主要結(jié)局指標、不良反應。

1.5質(zhì)量評價 由2名研究員采用Cochrane評價手冊提供的RCT方法學質(zhì)量評價標準進行質(zhì)量評價，評價內(nèi)容包含以下6個方面：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③對研究對象、治療方案實施者、研究結(jié)果測量者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。如遇分歧通過討論或提交第三方判定。

1.6統(tǒng)計學方法 使用Review Manager 5.3軟件進行數(shù)據(jù)處理和分析。相對危險度(relative risk，RR)和95%CI為本次研究的效應指標，首先對各項研究采用卡方檢驗進行異質(zhì)性檢驗，若P>0.1，I2<50%，表示無異質(zhì)性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P≤0.1，I2≥50%，表示存在異質(zhì)性，則采用隨機效應模型進行Meta分析；用漏斗圖對各研究是否存在發(fā)表偏倚進行評價。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1文獻檢索和篩選結(jié)果 通過檢索共獲得993篇文獻，中文文獻637篇，英文文獻356篇，通過軟件去重、閱讀題目和摘要,必要時閱讀全文,嚴格按照納入以及排除標準進行篩選,最終納入6篇RCT文獻[5～10]，共計406例患者(418耳)，其中地塞米松組207例(209耳)，甲潑尼龍組199例(209耳)。

2.2納入文獻的基本特征 共納入6篇RCT文獻，包括5篇中文文獻，1篇英文文獻。6篇文獻中，3篇[5～7]是鼓室給藥作為初始治療，2篇[9,10]作為挽救性治療，1篇[8]文獻同時包含了初始治療和挽救性治療。6篇文獻中，4篇[5～7,10]文獻的試驗組和對照組除了鼓室給予激素治療以外，兩組還同時給予相同的基礎(chǔ)治療，如營養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)、減輕內(nèi)耳水腫等輔助治療；有2篇[8,9]文獻的試驗組和對照組僅鼓室給予激素治療，未給予基礎(chǔ)治療。納入文獻的基本特征見表1和表2。

表1 納入文獻的作者、年份、用藥情況、結(jié)局指標及聽力檢測時間

表2 納入研究的作者、年份及患者年齡、性別、病程

2.3質(zhì)量評價結(jié)果 6篇研究整體質(zhì)量不高，2篇研究按照隨機數(shù)字法方式進行分組，其余4篇均未提及隨機分配方式，并且6篇研究均未提及盲法和分配隱藏。整體文獻在組間基線一致，具有可比性，結(jié)果報告較完善和詳細，5篇中文文獻均報道了不良反應，1篇英文文獻未提及不良反應的發(fā)生情況。

2.4鼓室應用地塞米松與甲潑尼龍治療突聾的Meta分析

2.4.1鼓室應用地塞米松與甲潑尼龍初始治療突聾的有效率比較 納入文獻4篇(圖1)，各研究間具有異質(zhì)性(P=0.01，I2=73%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，鼓室應用地塞米松組與鼓室應用甲潑尼龍組間差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.90，95%CI為0.65～1.24，P=0.05)。結(jié)果表明，鼓室應用地塞米松與甲潑尼龍初始治療突聾的有效率相似。漏斗圖顯示有一項研究位于底部，可能由于該研究樣本量較小。分析所得漏斗圖比較對稱，提示研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小(圖2)。

2.4.2鼓室應用地塞米松與甲潑尼龍初始治療突聾獲得顯著改善的比較 納入文獻4篇(圖3)，各研究間具有異質(zhì)性(P=0.09，I2=54%)，故采用隨機效應模型。Meta分析結(jié)果顯示，鼓室應用地塞米松組與甲潑尼龍組間差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.94，95%CI為0.57～1.57，P>0.05)，表明鼓室應用地塞米松與甲潑尼龍治療突聾在顯著改善率方面無明顯差異。

2.4.3鼓室應用地塞米松與甲潑尼龍初始治療突聾痊愈率的比較 納入文獻3篇(圖4)，各研究間無異質(zhì)性(P=0.33，I2=10%)，故采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示，鼓室應用地塞米松組與甲潑尼龍組間治愈率差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.90，95%CI為0.49～1.65，P>0.05)。結(jié)果表明，鼓室應用地塞米松組與甲潑尼龍組在突聾的治愈率上作用相當。

2.4.4鼓室應用地塞米松與甲潑尼龍挽救性治療突聾有效率的比較 納入文獻3篇(圖5)，各研究間無異質(zhì)性(P=0.43，I2=0%)，故采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示，鼓室應用地塞米松組與甲潑尼龍組間有效率差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.89，95%CI為0.74～1.06，P>0.05)。結(jié)果表明，鼓室應用地塞米松與甲潑尼龍在挽救性治療突聾的有效率方面作用相似。

2.5敏感性分析 采用逐篇排除方法對各組研究進行敏感性分析后，顯示排除前后Meta分析結(jié)果并無明顯改變,表明本研究結(jié)果較為穩(wěn)定。

2.6不良反應 納入的6篇文獻中，發(fā)生最多的不良反應是眩暈。李新華[5]報道治療過程中地塞米松組有2例一過性眩暈，甲潑尼龍組1例。衛(wèi)平存等[7]則詳細描述了不良反應的發(fā)生情況，即地塞米松組出現(xiàn)不良反應12例(27.9%)，甲潑尼龍組13例(30.2%)，包括消化道不良反應、血糖升高、失眠、水腫以及滿月臉。劉棲如等[10]發(fā)現(xiàn)在治療過程中地塞米松組出現(xiàn)不良反應9例(27.3%)，甲潑尼龍組7例(21.2%)，包括中耳短暫性輕度燒灼感、一過性眩暈、短時間耳內(nèi)疼痛。楊軍等[8]的研究過程中16例出現(xiàn)眩暈，李暉等[6]的治療過程中17例出現(xiàn)眩暈，雖然均未區(qū)別治療組和對照組，但指出了不良反應發(fā)生率在兩組之間并無統(tǒng)計學差異。由于2篇文獻未區(qū)分治療組和對照組，故只對剩下3篇文獻的不良反應做了Meta分析，結(jié)果顯示：兩組間不良反應發(fā)生率無明顯統(tǒng)計學差異(RR=1.18，95%CI為0.70～1.99，P>0.05)。

3 討論

目前，突聾的發(fā)病率在逐漸上升，原因還不是十分清楚，可能與噪聲暴露的增加、人口老齡化以及一些藥物的使用如抗癌藥物有關(guān)[11]。糖皮質(zhì)激素是治療突聾的首選藥物，包括全身和局部兩種給藥途徑[3]。全身給藥常伴有不同程度的副作用。鼓室給藥途徑不僅可以使糖皮質(zhì)激素繞過血-迷路屏障直接進入內(nèi)耳，還可以避免全身給藥途徑帶來的不良反應[12]。雖然鼓室給藥已獲得越來越多的認可，但是鼓室給藥類型至今未達成統(tǒng)一標準，地塞米松和甲潑尼龍是最常被用于鼓室給藥的兩種糖皮質(zhì)激素，研究鼓室內(nèi)應用地塞米松與甲潑尼龍治療突聾臨床療效對比的文獻已有多篇，但所得結(jié)果差別明顯[5～10]。這兩種激素究竟哪一種的有效性和安全性更勝一籌，至今仍未明確。因此，本研究旨在系統(tǒng)評價這兩種激素鼓室應用治療突聾的優(yōu)劣。

鼓室腔和內(nèi)耳通過圓窗膜和卵圓窗膜相隔，圓窗膜為半透膜，其允許物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運,且參與眾多物質(zhì)的吸收與分泌。動物實驗表明鼓室給藥后，地塞米松和甲潑尼龍均能有效經(jīng)過圓窗膜進入外淋巴液，且其在外淋巴液中的濃度皆明顯高于全身給藥組[13]。Parne等[14]認為甲潑尼龍比地塞米松能更有效地通過圓窗膜，且在鼓室中停留時間更長，故提出甲潑尼龍治療突聾的臨床療效優(yōu)于地塞米松；Hargunian等[15]指出在鼓室內(nèi)給藥后，地塞米松比甲潑尼龍能快速通過圓窗膜到達內(nèi)耳，并且內(nèi)耳受體吸附地塞米松的時間以及吸附力都優(yōu)于甲潑尼龍；Haynes等[16]認為兩者治療突聾的臨床療效相當，無明顯統(tǒng)計學差異,且治療效果與糖皮質(zhì)激素類型無關(guān)。本研究納入的6篇文獻中，有4篇文獻研究結(jié)果顯示鼓室應用甲潑尼龍效果優(yōu)于地塞米松，剩余2篇文獻則認為兩者在突聾的治療效果上無明顯統(tǒng)計學差異。Meta分析結(jié)果顯示，作為初始治療時，鼓室應用地塞米松組在總有效率、顯著改善率以及治愈率上與鼓室應用甲潑尼龍組相比無統(tǒng)計學差異；作為挽救性治療時，兩者在治療突聾的有效率方面亦作用相當。

綜上所述，本研究通過對6篇文獻共406例受試者的Meta分析結(jié)果顯示，無論是作為初始治療還是挽救性治療，鼓室應用地塞米松和甲潑尼龍治療突發(fā)性聾的臨床療效相近。但本研究還存在以下局限性：①納入的研究雖都提到隨機分配，但大多數(shù)未描述具體的隨機方法、未采用分配隱藏及盲法等，因此偏倚風險較高；②納入文獻數(shù)較少，僅納入6篇文獻，主要與進行鼓室應用地塞米松與甲潑尼龍治療突聾臨床療效對比的研究過少有關(guān)；③樣本量小，納入的6篇文獻中，僅1篇文獻的研究組和對照組的樣本量超過了50例，主要與沒有采取大樣本多中心協(xié)同研究有關(guān)；④由于文獻數(shù)量較少，未對可能影響結(jié)果變化的因素，如：聽閾曲線類型不同、聽力損失程度不同的突聾患者進行亞組分析。因此，仍需要多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床研究進一步探究，以便為優(yōu)化突聾患者的鼓室治療提供更可靠、全面的循證依據(jù)。