仝福臨 郭小平 王晉超 再努拉·艾末肉拉 張勁

據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，致殘性聽力損失影響世界人口的5.3%，即大約3.6億,其中3 200萬是15歲以下兒童，許多患者為先天性聽力損失；聽力損失會對個人參與社會活動產(chǎn)生重大影響，包括教育、就業(yè)和社會交往，尤其是兒童的社會交往[1]。人工耳蝸植入(cochlear implant,CI)對于許多患有重度或極重度感音神經(jīng)性聾(SNHL)患者有較好效果，是有助于患者進(jìn)入主流社會的一種非常有效的方法[2]，但仍有大量患者術(shù)后效果不佳[3]。CI的預(yù)后受多種因素的影響，其中遺傳因素越來越受到重視，它是兒童重度至極重度SNHL最常見的病因，被認(rèn)為是CI預(yù)后的關(guān)鍵決定因素之一[4]，因此,有必要對不同基因突變耳聾患者CI術(shù)后的康復(fù)效果進(jìn)行研究。本研究擬通過分析CJB2、mtDNA12SrRNA、SLC26A4三個常見耳聾基因突變耳聾患者人工耳蝸植入后不同階段的聽覺、言語康復(fù)效果，探討不同基因突變耳聾患者植入人工耳蝸后的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1研究對象及分組 本研究納入2016年6月至2018年6月年經(jīng)新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院確診并行單側(cè)人工耳蝸植入術(shù)的187例雙耳極重度感音神經(jīng)性聾患者，年齡1～7歲，植入時(shí)平均年齡為3.59±1.64歲,其中女89例，男98例，左耳植入78例，右耳植入109例。截至到2009年8月，已經(jīng)明確的致聾基因多達(dá)121個，其中，GJB2、mtDNA12SrRNA、SCL26A4是我國感音神經(jīng)性聾患者最常見的致聾基因，故本研究對以上三個基因進(jìn)行檢測。術(shù)前均采用Singer測序法對三個目標(biāo)基因及其常見的23個位點(diǎn)進(jìn)行篩查：GJB2(35delG、167delT、176_191del16、235delC、299_300delAT)；mtDNA12SrRNA(1494C>T、1555A>G、1585A>G、1047A>G、1095T>C、960_961insC、961delT)；SLC26A4(281C>T、589G>A、IVS7-2A>G、1174 A>T、1226 G>A、1229 C>T、IVS15+5G>A、1975 G>C、2027 T>A、2162 C>T、2168 A>G)。根據(jù)基因檢測結(jié)果，將187例患者分為四組，其中GJB2基因突變者34例(GJB2組)，mtDNA12SrRNA基因突變者11例(mtDNA12SrRNA組)，SLC26A4基因突變者32例(SLC26A4組)，無基因突變者110例(對照組)。各組的性別、植入耳及平均植入年齡見表1。187例中諾爾康人工耳蝸系統(tǒng)CS-10A植入患者44例，奧地利植入體SONATATI100植入患者62例，美國植入體HiRes 90K植入患者55例，澳大利亞植入體CI24 RE(CA)植入患者26例。本研究經(jīng)自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會審核通過。

表1 各組性別、植入耳分布及平均植入年齡

所有患者術(shù)后4周開機(jī)，同時(shí)在新疆自治區(qū)殘聯(lián)康復(fù)中心進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練。各組對象分別于術(shù)前進(jìn)行行為測聽，于術(shù)后1、6、12個月時(shí)進(jìn)行行為測聽、聽覺行為分級(categories of auditory performance，CAP)及言語可懂度分級(speech intelligibility grading, SIR)評估。

1.2聽覺及言語康復(fù)效果評估

1.2.1聽力測試 各組6個月～2.5歲兒童進(jìn)行視覺強(qiáng)化測聽(visual reinforcement audiometry,VRA)，年齡>2.5～6歲的小兒進(jìn)行游戲測聽(play audiometry, PA),對于年齡>6歲小兒因在測試中無法進(jìn)行有效的言語交流不能理解純音測聽過程,也采用行為聽力測試。

1.2.2CAP評估 使用改良的聽覺行為分級(CAP-Ⅱ)評估CI后患兒的語言感知能力(表2)。CAP將聽覺能力分為0～9級(記為0～9分)，級別越高表示聽覺能力越好；CAP具有良好的評分者信度，有助于動態(tài)評估語前聾患兒人工耳蝸植入術(shù)后的聽覺行為[5]。

1.2.3SIR評估 SIR分為1～5級(記為1～5分)，級別越高，表示其言語能力越強(qiáng)(表3)。

表3 SIR分級標(biāo)準(zhǔn)

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，采用重復(fù)測量方差分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對患者CI后行為測聽、CAP和SIR結(jié)果進(jìn)行分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1各組手術(shù)前后行為聽閾比較 各組患兒術(shù)前聽閾無明顯差異(P>0.05)，術(shù)后聽力明顯提高(表4)，隨著隨訪時(shí)間的延長，各組行為聽閾明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=840.82,P<0.05)；基因類型不影響患者術(shù)后的行為聽閾(基因類型效應(yīng)：F=1.87,P>0.05)，但是時(shí)間和基因類型不存在交互效應(yīng)，基因類型不影響行為聽閾的變化趨勢(時(shí)間和基因突變類型:F=0.50,P=0.87，無交互效應(yīng))。

表4 四組患者術(shù)前、術(shù)后1、6、12個月行為聽閾

2.2各組CI術(shù)后CAP評分 四組患者術(shù)后CAP評估均有改善(表5)，隨著康復(fù)時(shí)間的延長，CAP評分不斷提高(F=112.42，P=0.00<0.05)；不同基因類型影響患者CAP評分(F=10.60,P=0.00<0.05);時(shí)間和基因突變類型有交互效應(yīng)(F=2.98，P=0.03<0.05)，說明隨著隨訪時(shí)間的延長，基因類型會影響CAP的變化趨勢；SLC26A4組術(shù)后1、6、12個月的CAP評分均較GJB2組及12SrRNA組高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，SLC26A4組與對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 各組術(shù)后1、6、12個月CAP評分(分,

2.3各組CI術(shù)后SIR評分 各組患者術(shù)后SIR評分均有明顯提高(表6)，說明隨著康復(fù)時(shí)間的延長，術(shù)后SIR評分逐漸提高(F=42.40，P<0.05)?；蝾愋筒挥绊慡IR評分(F=1.06,P=0.37>0.05)；時(shí)間和基因突變突變類型無交互效應(yīng)(F=0.31,P=0.93>0.05)，表明SIR隨康復(fù)時(shí)間變化趨勢不會因?yàn)榛蝾愋偷牟煌煌?/p>

表6 各組術(shù)后1、6、12個月SIR評分(分,

3 討論

SLC26A4突變可以導(dǎo)致Pendred綜合征(PDS)，也與非綜合征型遺傳性感音神經(jīng)性聾合并前庭水管擴(kuò)大相關(guān)(DFNB4)；PDS及DFNB4患者的聽力損失嚴(yán)重程度從中度到重度不等，常表現(xiàn)為波動和進(jìn)行性聽力下降[6]；趙雪雷等[7]研究表明部分SLC26A4基因突變患者可表現(xiàn)為遲發(fā)性聽力損失。Wu等研究顯示SLC26A4基因突變患者在CI術(shù)后與非基因突變組相比有較好的言語感知能力[8,9]。本研究結(jié)果顯示，SLC26A4基因突變患者在CI術(shù)后1、6、12個月行為聽閾、CAP、SIR評分均逐漸升高，且SLC26A4組CAP評分明顯高于對照組，雖然術(shù)前SLC26A4基因突變患者的平均行為聽閾低于對照組，但術(shù)后行為測聽、SIR評分與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。本文中SLC26A4基因突變患者術(shù)后1年內(nèi)CAP較高，可能與患者術(shù)前具有一定的聽覺行為能力有關(guān)，所以SLC26A4基因突變患者術(shù)后CAP及SIR評分與對照組相比具有一定優(yōu)勢。Charlotte等[10]研究顯示SLC26A4基因中c.706C>G(p.l u236val)突變是菲律賓人先天性聾的常見原因，這種突變對患者術(shù)后效果并無影響。由于本文納入研究樣本量較小，因此，未對CI術(shù)后同一基因的不同位點(diǎn)突變患者的康復(fù)效果進(jìn)行比較；另外，本組對象僅隨訪一年，隨著CI術(shù)后隨訪時(shí)間的延長，SLC26A4基因突變患者與對照組相比是否仍有差異，需要進(jìn)一步研究。

GJB2基因突變導(dǎo)致耳蝸中主要的縫隙連接蛋白改變，其中GJB2基因編碼的縫隙連接蛋白26(connexin 26，Cx26)在耳蝸上皮和結(jié)締組織中表達(dá)廣泛。Cx26蛋白是內(nèi)耳內(nèi)淋巴液中鉀離子循環(huán)通路的一種特殊通路，可保持耳蝸內(nèi)淋巴液中高鉀形成的正電荷；如果Cx26蛋白不足，會妨礙鉀離子回流，從而引起Corti器中局部鉀離子中毒導(dǎo)致耳聾[11,12]。國內(nèi)外均有研究顯示GJB2基因突變患者CI術(shù)后有較好的康復(fù)效果，且與對照組相比未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[13～15]。本研究結(jié)果顯示，GJB2基因突變患者CI術(shù)后行為聽閾、SIR、CAP評分隨著隨訪時(shí)間的延長均有明顯改善，此外在同一時(shí)間，GJB2基因突變組CAP、SIR及行為聽閾與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，說明GJB2基因突變患者CI術(shù)后聽覺言語康復(fù)效果與對照組基本一致。

戴溪等[16]對192例人工耳蝸植入術(shù)后患者行有意義聽覺整合量表(MAIS)、CAP及SIR評估后發(fā)現(xiàn)，mtDNA12SrRNA組與其他組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本組對象中mtDNA12SrRNA基因突變患者在術(shù)后1、6、12個月的行為聽閾、SIR和CAP評分與對照組相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述研究結(jié)果一致。在家族性耳毒性聾患者中，氨基糖苷類超敏反應(yīng)通常通過母系遺傳，與胞質(zhì)核糖體相比，線粒體核糖體與細(xì)菌核糖體有更多的相似之處，因此，mtDNA12SrRNA被認(rèn)為是氨基糖苷類的主要靶向位點(diǎn)[17]。1555A>G和1494C>T突變位于mtDNA12SrRNA高度保守位點(diǎn)，與氨基糖苷類藥物結(jié)合時(shí)會導(dǎo)致耳蝸和前庭細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)量下降，引起細(xì)胞內(nèi)離子失衡，導(dǎo)致耳蝸和前庭內(nèi)細(xì)胞損傷或者死亡，最終導(dǎo)致聽力損失[18]。由于mtDNA12SrRNA基因突變的檢出率較低，本組病例樣本量較少，要進(jìn)一步分析其CI術(shù)后言語發(fā)展規(guī)律，尚需要擴(kuò)大樣本量更深入的研究。

本組對象中對照組患者為上述三個耳聾基因突變檢測陰性或者原因不明的耳聾患者，然而本研究檢測的基因位點(diǎn)較少，可能存在未檢測出的其他基因位點(diǎn)的突變。文中結(jié)果顯示對照組患者在術(shù)后1、6、12個月CAP、SIR評分及行為聽閾均明顯改善，可能因?yàn)楸狙芯恐兴谢颊呔鶠榉蔷C合征型聾，而非綜合征型聾患者中許多涉及基因突變者保留了完整的聽神經(jīng)和聽覺傳導(dǎo)通路[13]。

總之，本組對象中，CJB2、mtDNA12SrRNA及SLC26A4基因突變致聾患者CI后聽覺及言語康復(fù)效果均較好，SLC26A4基因突變患者CI術(shù)后康復(fù)效果更優(yōu)。然而，本研究也存在術(shù)后隨訪時(shí)間較短、基因篩查的范圍較小等不足；此外，CI術(shù)后患者聽覺言語康復(fù)效果受到家庭環(huán)境、經(jīng)濟(jì)狀況、語言環(huán)境、植入年齡、植入體類型等相關(guān)因素的影響，這些都是今后研究中應(yīng)注意綜合分析的主要內(nèi)容。本研究篩查的為熱點(diǎn)耳聾基因并且突變檢出率較高，具有一定代表性，今后需要深入研究，進(jìn)一步開展更大規(guī)模、長期、多中心的研究。