袁越

新冠疫情發(fā)展到今天這個地步，很多人都相信只有疫苗才能拯救人類了。但是疫苗的研發(fā)困難重重，尤其是Ⅲ期臨床耗時很長，短時間內(nèi)很難出結(jié)果。于是不少人認為，也許我們應該想辦法找個替代品，在疫苗出現(xiàn)之前用來救急。

眾所周知，疫苗是通過模仿病原體的表面抗原，刺激人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生具有針對性的中和抗體，從而起到預防病毒入侵的效果。因此，我們也許可以用其他辦法生產(chǎn)出這種新冠抗體，再將其引入患者的體內(nèi)，以此來對抗新冠病毒。

這個思路非常古老，早在19世紀末期就有人使用過了。當時的科學家還不知道抗原抗體反應到底是怎么回事，只是憑直覺相信痊愈者身體里肯定含有能夠殺死病原體的某種化學物質(zhì)，便從痊愈者（包括哺乳動物）的血液中提取出血漿，再注射到病人體內(nèi)。最早發(fā)明出血漿療法的是普魯士細菌學家埃米爾·阿道夫·馮·貝林（Emil Adolf von Behring）。他用馬的血漿治療白喉獲得成功，并因此而獲得了1901年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，是該獎項設立之后的第一位獲獎人。

這個方法雖然有效，但原材料不易獲取，無法大規(guī)模推廣。后來科學家們終于意識到血漿療法中真正起作用的是抗體，而抗體本身就是一種蛋白質(zhì)，只要能想辦法生產(chǎn)出這種蛋白質(zhì)，就不需要再從哺乳動物或者痊愈者身上抽血了。

這個思路說起來很簡單，但操作起來難度極大，因為抗體是一種非常復雜的蛋白質(zhì)，要想在體外生產(chǎn)抗體蛋白極其困難。早年間科學家們通過細胞融合技術(shù)把癌細胞和專門生產(chǎn)抗體的B細胞融合在一起，制造出了一種兼具癌細胞的無限增殖能力和B細胞的抗體生產(chǎn)能力的融合細胞系。但這個方法難度很大，需要很長的時間進行試驗才能成功，根本來不及應對新發(fā)傳染病。

分子生物學技術(shù)出現(xiàn)后，科學家們可以把編碼抗體的基因?qū)虢湍讣毎蛘卟溉閯游锛毎?，然后在發(fā)酵罐里培養(yǎng)這些細胞，使之生產(chǎn)特定的抗體蛋白。用這個方法生產(chǎn)出來的抗體蛋白成本下降了很多，具備一定的實用性，理論上完全可以用于生產(chǎn)出大量針對特定病原體的單克隆抗體。

就拿新冠來說，科學家們可以先抽取痊愈病人的血漿，從中提取出針對新冠病毒的抗體，測出這個抗體的氨基酸序列，倒推出編碼這個抗體蛋白的DNA序列，再將這段DNA導入某種哺乳動物的細胞內(nèi)，就能通過細胞培養(yǎng)的方式生產(chǎn)出大量的新冠單克隆抗體了。

2003年非典暴發(fā)時就曾有科學家嘗試過這個方法，但因為非典疫情結(jié)束得早而半途而廢了。不過當年的研究沒有白費，美國天主教大學（Catholic University of America）的維克多·帕迪拉-桑切斯（Victor Padilla-Sanchez）博士利用電腦分析的方法，對當年發(fā)現(xiàn)的兩個針對SAgS病毒的抗體80g和m396進行了微調(diào)，使之能更好地應對新冠病毒。這么做可以不用另起爐灶，只要對SARS病毒抗體的DNA序列進行一點很小的改動就可以用于新冠了。

美國的札來制藥公司（Eli Lilly）聯(lián)合了另外幾家生物技術(shù)公司，于5月29日正式開啟了第一例新冠單克隆抗體臨床試驗，治療對象為一名被醫(yī)院收治的新冠重癥病人。禮來公司的免疫學副總裁阿杰·尼魯拉（Alay Nirula）相信單克隆抗體療法可以在疫苗出來之前幫助那些新冠病人減輕痛苦，降低死亡率。這是因為單抗具備很強的針對性，應該比那些通過臨時改變適應證而倉促上陣的瑞德西韋（Remdesivir）或者地塞米松（Dexamethasone）等藥物要好很多。

幾乎與此同時，美國“再生元制藥公司”也開始了自己的臨床試驗。他們從一名新冠康復病人身上提取到了兩種新冠抗體，通過前面提到的方法把編碼這兩種抗體的基因轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi)，讓小鼠生產(chǎn)出了含有這兩種抗體（分別被命名為REGN10987和REGN10933）的抗體雞尾酒。今年9月22日，該公司公布了第一批試驗結(jié)果，對于那些癥狀較輕，不用去醫(yī)院的病人來說，該抗體雞尾酒可以顯著降低病毒載量，尤其對于那些自身免疫力較差，無法生產(chǎn)出足夠強的抗體的患者來說效果最為顯著。據(jù)特朗普的私人醫(yī)生透露，特朗普使用的就是這種混合抗體。

美國國家過敏和傳染病研究所所長安東尼·福奇（Anthony Fauci）也很看好單克隆抗體的未來?！叭绻阆氪騻€賭的話，我建議你把錢壓在單克隆抗體上?！备Ｆ嬖鴮τ浾哒f：“在疫苗出來之前，單克隆抗體很可能會是最有效的解決方案?！?/p>

單克隆抗體療法又被稱為“被動免疫”療法，因為該療法的原理和疫苗類似，不同的只是疫苗通過激活人體免疫系統(tǒng)而主動向病原體發(fā)起進攻，而單克隆抗體則通過協(xié)助免疫系統(tǒng)，被動地向病原體宣戰(zhàn)。正因為是被動的，所以抗體療法的藥效只能持續(xù)大約3周的時間，此后抗體就會逐漸被降解，從而失去保護功能。但也正因為是被動的，抗體療法不需要患者具備健康的免疫系統(tǒng)，對于那些老弱病殘的人來說好處是非常明顯的。

抗體療法還有一點比疫苗有優(yōu)勢，那就是單克隆抗體是給病人用的治療性藥物，不是給健康人用的預防性疫苗，所以單抗的臨床試驗對象很容易找，對于安全性的要求較低，審批速度會更快，而且不太會遭到反疫苗者們的抵制，推廣起來比較容易。

9月16日，禮來公司公布了第一批臨床試驗結(jié)果?？茖W家們招募了452名剛剛感染病毒不久的輕癥患者，為他們注射了公司研發(fā)的LY COV555單克隆抗體。為了保險起見，注射組分成了3個不同的劑量，對照組則只注射安慰劑。試驗結(jié)果表明，給藥組總共502名患者，5人后來因為病情加重而住進了醫(yī)院，占比1.7%。安慰劑組120人當中，最終因為病情加重不得不住院的有9人，占比6%。也就是說，這種單抗藥物把患者住院率降低了72%，似乎很有效。

但是，有一個數(shù)據(jù)令科學家們感到有些不安，那就是給藥組當中只有中等劑量的那一組有顯著療效，高劑量和低劑量的都沒有效果。低劑量無效還好理解，但高劑量理應更有效才對，沒人知道這一組為什么反而失去了療效。于是有人認為，這種單抗藥物的療效有可能只是一種巧合，需要更多的數(shù)據(jù)才能下定論。

雖然存在疑問，禮來公司仍然試圖說服美國FDA給予這種單抗藥物緊急使用授權(quán)，用于治療那些高危的新冠病人。目前已知年齡較大或者體重較大的新冠感染者死亡率較高，這些人也許會從這種藥物中獲益。

與此同時，禮來公司還在試驗另一種名為LY-CoV016的單抗藥物，其抗體結(jié)合位點和LY-CoV555有所不同。這一次札來計劃招募800名志愿者，希望能給出更肯定的答案。

但是，即使禮來成功了，單抗藥物還是有一個很難克服的缺點，那就是太貴。雖然基因重組技術(shù)這些年有了很大提高，但體外生產(chǎn)蛋白質(zhì)仍然是一項非常復雜的工作，成本居高不下。舉例來說，美國2018年的單克隆抗體療法的平均價格是每人每年9.6萬美元。如果用在新冠上的話價格肯定不會這么高，但也不是一般人能用得起的。

所以抗體療法最多只能作為疫苗出現(xiàn)之前的權(quán)宜之計，很難成為終結(jié)新冠疫情的終極武器。