岳 揚 吳 昊 馬 亮 楊 光 趙 琦

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一種慢性疾病，易并發(fā)心、腦血管疾病、腎臟疾病等，嚴重危害著人們健康[1]。T2DM患者多伴有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)，此外，OSAS患者中也多伴有T2DM[2]。T2DM和OSAS發(fā)病均與氧化應(yīng)激損傷關(guān)系密切。OSAS患者長期反復(fù)的缺氧、復(fù)氧，引起氧化應(yīng)激損傷并導(dǎo)致機體蓄積大量活性氧物質(zhì)，誘發(fā)炎性反應(yīng)，此外還損傷血管內(nèi)皮細胞，增加心、腦血管疾病風(fēng)險[3]。氧化應(yīng)激損傷不僅損傷胰島β細胞，降低胰島素的表達和分泌水平，促進胰島素抵抗的發(fā)生，還增加T2DM患者并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險[4]。氧化應(yīng)激損傷及其引發(fā)的炎性反應(yīng)與動脈粥樣硬化密切相關(guān)[5]。過氧化物酶5(peroxiredoxin 5，PRX5)是一種內(nèi)源性抗氧化劑。有報道顯示急性腦卒中患者血漿PRX5水平與C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α和白介素-6等炎性細胞因子呈負相關(guān)[6]。此外，PRX5還可降低游離脂肪酸誘導(dǎo)的HepG2細胞中活性氧物質(zhì)的水平，減輕氧化應(yīng)激損傷[7]。但關(guān)于PRX5在T2DM伴OSAS患者中的表達及其與并發(fā)頸動脈粥樣硬化的關(guān)系尚不明確。因此，本研究旨在探明PRX5與T2DM伴OSAS患者并發(fā)頸動脈粥樣硬化的關(guān)系，以期為T2DM伴OSAS患者預(yù)防和治療頸動脈粥樣硬化提供幫助。

對象與方法

1.研究對象：前瞻性選取2017年12月～2019年12月在筆者醫(yī)院就診的147例T2DM伴OSAS患者作為研究對象。根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[8]中有關(guān)T2DM診斷的相關(guān)內(nèi)容進行診斷。根據(jù)《阻塞性睡眠呼吸暫停與糖尿病專家共識》[9]中有關(guān)OSAS診斷標準診斷OSAS。納入標準：①年齡≤70歲；②T2DM病程3～10年；③糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)8%～11%；④能配合研究并簽署知情同意書。排除標準：①服用他汀類或其他種類降脂藥物；②合并下肢動脈硬化閉塞癥；③合并慢性阻塞性肺疾??；④合并嚴重心功能不全；⑤既往有腦卒中史；⑥既往有精神病史；⑦合并呼吸道感染；⑧甲狀腺功能異常。根據(jù)是否合并頸動脈粥樣硬化將患者分為兩組,即并發(fā)組(n=86)和對照組(n=61)。并發(fā)組男性58例，女性28例，患者年齡35～70(52.49±6.91)歲；其中輕度狹窄55例，中度狹窄23例，重度狹窄8例。對照組男性41例，女性20例，年齡36～66(52.10±7.62)歲。兩組其他基線資料見表1。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準。

2.臨床信息收集：收集所有患者年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、糖尿病病程、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、HbA1c、胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)及睡眠呼吸監(jiān)測結(jié)果。用便攜式睡眠監(jiān)測儀監(jiān)測所有患者每小時睡眠發(fā)生呼吸暫停和低通氣次數(shù)(AHI)。AHI 5～15為輕度，16～30為中度，>30為重度[10]。用超聲診斷儀檢測頸總動脈近心端、中部、遠端、分叉處、頸內(nèi)動脈及頸外動脈等，觀察血管有無狹、兩側(cè)是否對稱等情況。管腔狹窄率(%)=(頸總動脈管徑-最小殘存管徑)/頸總動脈管徑×100%。0～49%為輕度狹窄，50%～69%為中度狹窄，70%～99%為重度狹窄，100%為完全閉塞。

3.觀察指標：抽取患者晨起空腹肘部靜脈血5ml，3500r/min離心15min，提取上層血漿，在-20 ℃冰箱中保存，待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血漿PRX5水平，試劑盒購自武漢USCN Life Science公司。

結(jié) 果

1.血漿PRX5水平與T2DM伴OSAS患者嚴重程度的關(guān)系：147例T2DM伴OSAS患者中，輕度75例(51.0%)，中度41例(27.9%)，重度31例(21.1%)。輕度、中度和重度患者血漿PRX5水平分別為39.98±4.57μg/L、31.32±2.41μg/L和26.34±3.04μg/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=165.586，P=0.000)。輕度患者血漿PRX5水平高于中度和重度患者(q值分別為16.703、23.906，P<0.05)，中度患者血漿PRX5水平高于重度患者(q=7.816，P<0.05)。T2DM伴OSAS患者血漿PRX5水平與AHI呈負相關(guān)(r=-0.378，P<0.01)。

2.兩組基線資料比較：兩組患者在年齡、性別、BMI、病程、MAP和TC水平方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。并發(fā)組FPG、HbA1c、HOMA-IR、TG、LDL-C和AHI水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

3.兩組血漿PRX5水平比較：并發(fā)組血漿PRX5水平為31.28±5.13μg/L，低于對照組39.49±5.97μg/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=8.925，P=0.000)。

4.影響T2DM伴OSAS患者頸動脈粥樣硬化的因素分析:將是否并發(fā)頸動脈粥樣硬化作為因變量，將FPG、HbA1c、HOMA-IR、TG、LDL-C、AHI和PRX5作為自變量(納入標準α≤0.1)納入Logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)PG、HbA1c、HOMA-IR、LDL-C、AHI和PRX5均和T2DM伴OSAS患者頸動脈粥樣硬化密切相關(guān)(P<0.05，表2)。

表1 兩組基線資料比較

表2 影響T2DM伴OSAS患者頸動脈粥樣硬化的相關(guān)因素分析

5.T2DM伴OSAS患者頸動脈粥樣硬化的模型建立：將由FPG、HbA1c、HOMA-IR、LDL-C和AHI聯(lián)合檢測診斷T2DM伴OSAS患者頸動脈粥樣硬化的模型命名為模型A，F(xiàn)=-29.141+0.452×FPG+1.692×HbA1c+0.505×HOMA-IR+1.129×LDL-C+0.098×AHI。將由FPG、HbA1c、HOMA-IR、TG、LDL-C、AHI和PRX5聯(lián)合檢測診斷T2DM伴OSAS患者頸動脈粥樣硬化的模型命名為模型B，F(xiàn)=-1.533+0.579×FPG+1.770×HbA1c+0.550×HOMA-IR+1.395×LDL-C+0.259×AHI-0.717×PRX5。PRX5、模型A和模型B診斷T2DM伴OSAS患者頸動脈粥樣硬化的AUC分別為0.844(95% CI:0.755～0.899)、0.940(95% CI:0.889～0.973)和0.974(95% CI:0.933～0.993)。模型B診斷T2DM伴OSAS患者頸動脈粥樣硬化的效能高于PRX5和模型A(Z分別為4.302、2.312，P<0.05，表3、圖1)。

表3 各模型診斷T2DM伴OSAS患者頸動脈粥樣硬化的效能比較

圖1 各模型診斷T2DM伴OSAS患者頸動脈粥樣硬化的ROC曲線

討 論

氧化應(yīng)激及其引發(fā)的炎性反應(yīng)可導(dǎo)致機體自由基增多、一氧化氮水平紊亂、血小板聚集、白細胞黏附及血管平滑肌細胞增殖等，以上異常反應(yīng)均可損傷血管內(nèi)皮系統(tǒng)，誘發(fā)動脈粥樣硬化[11～13]。OSAS長期的間歇性缺氧和再氧和會誘發(fā)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致機體過多的氧自由基蓄積，不僅損傷胰島β細胞，加重胰島素抵抗，誘發(fā)T2DM病情加重及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，還可促進脂質(zhì)過氧化，損傷DNA和蛋白質(zhì)，抑制細胞增殖或促進細胞凋亡[14,15]。此外，長時間的氧化應(yīng)激損傷會抑制細胞的自噬過程，減弱自噬對細胞的保護作用，上述過程均可促進動脈粥樣硬化形成及進展[16]。

PRX是一種半胱氨酸依賴性過氧化物酶，具有清除哺乳動物細胞中過氧化亞硝酸鹽和其他過氧化物的功能[17]。PRX共有6個亞型，PRX5作為其中一員，較其他亞型更具有線粒體靶向性，可有效清除細胞質(zhì)和線粒體內(nèi)活性氧物質(zhì)，降低氧化應(yīng)激損傷[18～21]。Radyuk等[22]研究結(jié)果表明，過表達PRX5可抑制程序性細胞死亡，而抑制PRX5表達會加重氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而誘發(fā)細胞凋亡。筆者推測PRX5可能通過調(diào)控氧化應(yīng)激反應(yīng)參與頸動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展過程。

本研究為避免混雜因素對實驗結(jié)果造成影響，對糖尿病病程和糖化血紅蛋白做了一定限制，未將病情較重和病程較長的患者納入研究。經(jīng)便攜式睡眠監(jiān)測儀監(jiān)測所有患者睡眠呼吸狀況，發(fā)現(xiàn)輕度患者占51.0%，中度患者占27.9%，重度患者占21.1%，與劉然等[10]研究結(jié)果接近，本研究通過比較不同嚴重程度T2DM伴OSAS患者血漿PRX5水平發(fā)現(xiàn)，隨OSAS病情加重，T2DM伴OSAS患者血漿PRX5水平降低。進一步分析T2DM伴OSAS患者血漿PRX5水平與AHI的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)二者呈負相關(guān)。上述結(jié)果提示，PRX5可能參與了T2DM伴OSAS的發(fā)病及病情進展。T2DM和OSAS發(fā)病均與氧化應(yīng)激損傷有關(guān)，二者發(fā)病獨立相關(guān)，且OSAS嚴重程度與T2DM發(fā)病風(fēng)險一致[23,24]。T2DM和OSAS相互作用，若不及時加以干預(yù)易并發(fā)多種并發(fā)癥發(fā)生，如冠心病、缺血性腦卒中等。頸動脈粥樣硬化作為T2DM伴OSAS患者常見并發(fā)癥之一，易誘發(fā)多種心腦血管疾病及外周血管疾病等。

本研究通過比較并發(fā)組和對照組血漿PRX5水平，發(fā)現(xiàn)并發(fā)組血漿PRX5水平低于對照組，該結(jié)果提示PRX5可能參與了T2DM伴OSAS患者頸動脈粥樣硬化的發(fā)病。為進一步分析PRX5與T2DM伴OSAS患者頸動脈粥樣硬化的關(guān)系，筆者采用單因素和Logistic多因素回歸分析影響T2DM伴OSAS患者頸動脈粥樣硬化的相關(guān)因素，結(jié)果顯示，F(xiàn)PG、HbA1c、HOMA-IR、LDL-C、AHI和PRX5均和T2DM伴OSAS患者頸動脈粥樣硬化密切相關(guān)，與已報道的研究結(jié)果一致[10,25]。

筆者構(gòu)建了診斷T2DM伴OSAS患者頸動脈粥樣硬化的模型A和模型B，通過比較PRX5、模型A和模型B診斷T2DM伴OSAS患者頸動脈粥樣硬化的效能，發(fā)現(xiàn)模型B診斷T2DM伴OSAS患者頸動脈粥樣硬化的效能高于PRX5和模型A，該結(jié)果提示納入PRX5因素的模型B可彌補PRX5和模型A診斷的不足，提高診斷效能。

綜上所述，T2DM伴OSAS患者血漿PRX5水平越低提示其OSAS病情越嚴重，此外，血漿PRX5水平低還與并發(fā)頸動脈粥樣硬化的風(fēng)險增加有關(guān)。定期檢測T2DM伴OSAS患者血漿PRX5水平有助于了解頸動脈粥樣硬化情況。本研究仍存在一定的不足，下一步將開展多中心研究，同時開展基礎(chǔ)研究闡明PRX5與T2DM伴OSAS并發(fā)頸動脈粥樣硬化的病理、生理機制。