馮鑫源 田昀靈 傅松波 洪成恩 王雅琨 馬小紅 張博鑫 湯旭磊 成建國 侯麗杰

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)與甲狀腺結(jié)節(jié)均為臨床上常見的內(nèi)分泌疾病。流行病學(xué)資料顯示，目前我國不同地區(qū)甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生率可達30%以上，其中2型糖尿病患者并發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的概率可高達60%,提示兩種疾病之間可能存在一定的相關(guān)性[1～3]。本研究就T2DM患者是否合并甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床資料進行回顧性分析，探討發(fā)生相關(guān)危險因素，為2型糖尿病患者合并甲狀腺結(jié)節(jié)的防治提供統(tǒng)計數(shù)據(jù)。

資料與方法

1.研究對象：選擇2016～2018年于蘭州大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者共2033例，其中男性1286例，女性747例。納入標準：患者均符合1999年WHO提出的 T2DM 診斷和分類標準[4]。排除標準：①既往有甲狀腺疾病史；②可能引起甲狀腺激素代謝異常的疾??；③嚴重的腎功能不全者(肌酐>108μmol/L)；④嚴重的肝功能不全者(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶高于正常上限的兩倍)；⑤嚴重的心腦功能不全者；⑥惡性腫瘤患者；⑦糖尿病急性并發(fā)癥患者；⑧嚴重感染(白細胞計數(shù)>10×109/L)。所有患者根據(jù)甲狀腺超聲檢查結(jié)果分別納入甲狀腺結(jié)節(jié)組和無甲狀腺結(jié)節(jié)組。

2.研究資料：一般資料，包括性別、年齡、民族、籍貫、身高、體重、血壓、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、婚姻史，并計算體重指數(shù)[body mass index,BMI(kg/m2)]。實驗室資料包括:①生化檢查：空腹血漿葡萄糖(fasting plasma glucose,FPG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、尿酸(uric acid,UA)；②甲狀腺功能檢查：三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine,T3)、甲狀腺素(thyroxine,T4)、促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPO-Ab)、抗甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,Tg-Ab);③其他檢測：維生素D、維生素B12、鐵蛋白、葉酸、右跟骨骨密度、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)。由于甲狀腺功能中抗體檢測有化學(xué)發(fā)光免疫分析法和放射免疫分析法，故統(tǒng)一做定性資料處理(Tpo-Ab>28IU/mol或>30%定為陽性、Tg-Ab>20IU/mol或>30%定為陽性)。

3.統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件，首先對所有定量資料進行正態(tài)性檢驗，若偏態(tài)分布則先進行l(wèi)og10轉(zhuǎn)化，驗證為正態(tài)后進入分析(右跟骨骨密度存在負數(shù)資料，故不用log10而用正態(tài)得分進行轉(zhuǎn)化)。其次，定量資料用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(Q1,Q3)]表示并進行t檢驗，定性資料用例(百分比)[n(%)]表示并進行χ2檢驗。最后篩選上述分析過后存在差異的變量(P<0.05)，進行Box-Tidwell、無多重共線性、無明顯離群點杠桿點強影響點檢驗，以檢驗后項目為自變量，T2DM患者是否并發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)為因變量進行多因素Logistic回歸分析。此外，將兩組患者進行不同性別及年齡段的劃分，并對糖代謝、脂代謝、骨代謝相關(guān)指標進行t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般資料比較：T2DM患者共入組2033例,無甲狀腺結(jié)節(jié)者1444例，其中男性953例(占男性患者74.1%)，女性491例(占女性患者65.7%)，平均年齡57歲；有甲狀腺結(jié)節(jié)的589例，結(jié)節(jié)發(fā)生率為29.0%，其中男性333例(占男性患者25.9%)，女性256例(占女性患者34.3%)，患者平均年齡61歲。兩組性別、年齡、高血壓、吸煙史、飲酒史比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 兩組T2DM患者一般資料比較 [n(%),M(Q1,Q3)]

2.實驗室資料比較：對兩組患者的實驗室資料進行比較，發(fā)現(xiàn)生化檢測指標中，空腹血糖、高密度脂蛋白比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；甲狀腺功能檢測中，TSH、TPO-Ab、TG-Ab比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；此外葉酸、右跟骨骨密度、HbA1c比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

3.甲狀腺結(jié)節(jié)危險因素分析：本研究采用多因素Logistic回歸評估連續(xù)變量(年齡、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、總膽固醇、高密度脂蛋白、TSH、葉酸、HbA1c、右跟骨骨密度)和分類變量(性別、高血壓史、吸煙史、飲酒史、TPO-Ab、TG-Ab)對糖尿病患者是否患甲狀腺結(jié)節(jié)的影響。

最終得到的Logistic模型有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=211.266，P<0.05)，該模型能夠正確分類73.6%的研究對象，模型的特異性為95.1%，陽性預(yù)測值為63.4%，陰性預(yù)測值為74.7%。模型納入的自變量中，性別、年齡、高血壓史、空腹血糖、TSH和TG-Ab有統(tǒng)計學(xué)意義。年齡每增加1歲，糖尿病患者發(fā)生甲狀腺結(jié)節(jié)的風險增加1.8%；空腹血糖每下降1個單位，該疾病風險降低3.6%；TSH每增加1個單位，發(fā)生風險增加13.5%；女性、高血壓病史、TG-Ab檢測陽性的糖尿病患者發(fā)生甲狀腺結(jié)節(jié)風險的各自增加倍數(shù)分別為1.990、1.144、1.987，詳見表3。

表2 兩組T2DM患者實驗室資料比較 [n(%),M(Q1,Q3)]

表3 T2DM患者合并甲狀腺結(jié)節(jié)的危險因素分析

4.不同性別及年齡段糖代謝、脂代謝、骨代謝分析：對不同性別及年齡段患者的代謝指標進行比較，結(jié)果顯示對于T2DM合并甲狀腺結(jié)節(jié)的患者(尤其是女性)，在50～59歲易發(fā)生糖代謝指標的改變；在60～69歲易發(fā)生脂代謝及維生素B12的異常；而男性患者在40～49歲、50～59歲分別容易出現(xiàn)維生素B12、葉酸指標的升高，詳見表4。

討 論

隨著人們生活方式的改變和影像檢測技術(shù)的發(fā)展，我國甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率顯著增加，地區(qū)檢出率最高可達42%[5]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生率明顯高于普通人群，對T2DM患者實施甲狀腺檢查有利于疾病的早期發(fā)現(xiàn)、定期隨訪和早期治療[6,7]。本研究中一般資料分析的結(jié)果顯示，所納入的2033例T2DM患者中，有589例合并有甲狀腺結(jié)節(jié)，發(fā)生率約為29.0%，這一結(jié)果低于Bener等[8](發(fā)生率34.1%)及金志萍等[9](發(fā)生率61.6%)的統(tǒng)計結(jié)果，考慮與納入樣本資料數(shù)量較少及年限短有關(guān)[8,9]。

表4 兩組患者不同性別及年齡段代謝指標的比較 (P)

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，女性、高齡、高血壓、高血糖、TSH高、TG-Ab陽性是2型糖尿病患者患甲狀腺結(jié)節(jié)的危險因素，這一結(jié)論與國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果基本一致[10]。各危險因素致T2DM患者合并甲狀腺結(jié)節(jié)機制如下：(1)性別：女性T2DM患者甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生率高于男性，這一結(jié)論已得到國內(nèi)外廣泛證實,認為與女性在月經(jīng)、妊娠、哺乳期性激素特別是雌激素水平變化有關(guān)，還可能與女性情緒敏感、自我調(diào)節(jié)能力差、飲食習(xí)慣等因素有關(guān)[11，12]。本研究中女性T2DM患者甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生率為男性的1.99倍，因此要特別關(guān)注女性2型糖尿病患者甲狀腺疾病的篩檢，加大防治力度。(2)年齡：隨著年齡的增加T2DM患者甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生率隨之增加，有研究認為可能與年齡增加，甲狀腺器官出現(xiàn)炎性細胞浸潤、纖維化、結(jié)節(jié)等衰老改變有關(guān)[13]。(3)血壓：血壓與甲狀腺結(jié)節(jié)的相關(guān)機制尚不明確，Wang等[14]的研究顯示，收縮壓、舒張壓與TSH水平呈正相關(guān)，可增加甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生率。(4)血糖：研究兩組的實驗室資料顯示，空腹血糖的平均水平均處于一個控制不良狀態(tài)，均有一定的患甲狀腺結(jié)節(jié)風險，且T2DM患者可能存在藥物控制等個體差異，故出現(xiàn)了有甲狀腺結(jié)節(jié)組FPG反而偏低的結(jié)果。但回歸分析顯示，空腹血糖每下降1個單位，發(fā)生風險降低3.6%，這一趨勢符合已有的研究結(jié)論。高血糖增加結(jié)節(jié)發(fā)生風險的機制可能為：①與胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor-1，IGF-1)有關(guān)——IGF-1在甲狀腺組織中發(fā)揮調(diào)節(jié)和增殖作用[15]；②與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)有關(guān)——IR的高血糖和高胰島素水平特點，有利于其與胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白相互作用，從而提高游離IGF-1的水平，促進甲狀腺組織的增殖[16]；③與下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)——高血糖時可通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸促進了TSH分泌增加，從而導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生[17]。(5)TSH、TG-Ab：血清TSH、TG-Ab水平在甲狀腺結(jié)節(jié)的鑒別診斷中有重要的臨床價值[18]。本研究中TSH每增加1個單位，甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生風險增加13.5%，TG-Ab檢測陽性的T2DM患者發(fā)生甲狀腺結(jié)節(jié)風險為檢測陰性的1.987倍。TSH是腺垂體分泌的促進甲狀腺的生長和機能的激素,TSH全面促進甲狀腺的功能,促進甲狀腺上皮細胞的代謝及胞內(nèi)核酸和蛋白質(zhì)合成，使細胞呈高柱狀增生，從而使腺體增大[19]。TG-Ab是針對甲狀腺球蛋白生成的抗體，因其對甲狀腺濾泡上皮細胞具有破壞作用，因此該抗體陽性提示甲狀腺結(jié)節(jié)的生成與自身免疫現(xiàn)象有關(guān)[20]。TPO-Ab盡管也是一個甲狀腺結(jié)節(jié)相關(guān)的抗體，且在卡方分析中兩組資料比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但在回歸分析中未顯示出明確的定量關(guān)系。

此外，本研究對不同性別及年齡段糖代謝、脂代謝、骨代謝相關(guān)指標進行分析，結(jié)果提示了不同年齡段應(yīng)重點監(jiān)測的項目類型，對于T2DM合并甲狀腺結(jié)節(jié)的患者(尤其是女性)，在50～59歲空腹血糖、糖化血紅蛋白易出現(xiàn)異常，這一結(jié)果與相關(guān)研究不甚一致，推測可能受到年齡段病例數(shù)、樣本差異、藥物應(yīng)用等多方面的影響[21]。對于60～69歲的患者，總膽固醇和高密度脂蛋白應(yīng)作為重點檢測項目，方琦等[22]研究顯示，老年患者甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生與血脂代謝異常尤其是膽固醇的升高存在一定的相關(guān)性，與本研究的結(jié)果一致。男性患者在40～49歲、50～59歲容易出現(xiàn)維生素B12、葉酸指標的改變，女性患者在40～49歲容易出現(xiàn)維生素B12指標的升高，考慮可能與T2DM患者補充甲鈷胺有關(guān)。

綜上所述，對于2型糖尿病患者，女性患甲狀腺結(jié)節(jié)的風險更高，且隨著年齡的增加發(fā)生率明顯提高。此外，TSH(增加)、TG-Ab(陽性)、高血壓、血糖控制不良是甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的危險因素。應(yīng)對T2DM高危患者進行甲狀腺結(jié)節(jié)的監(jiān)測與防治，即對于T2DM患者尤其是女性高齡患者，要定期進行脂代謝、甲狀腺功能及甲狀腺超聲檢測，養(yǎng)成良好生活習(xí)慣，適當運動，控制血壓、血糖，從而降低甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生率。