陳娟娟，楚堯娟，王彥芳，楊 晰，孫 志，王 松

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院藥學部，河南 鄭州 450052)

近年來，我國惡性腫瘤的發(fā)生率和病死率不斷上升，2015年我國新發(fā)腫瘤患者將近392.9萬例，約233.8萬例死于腫瘤，乳腺癌居于女性腫瘤發(fā)病的首位，2015年發(fā)病人數約為30.4萬，給患者及其家庭帶來嚴重的經濟與心理負擔[1-4]。化療是腫瘤治療的主要手段之一[5-6]。新輔助化療具有縮小腫瘤、降低腫瘤分期、減少術后復發(fā)等優(yōu)點，已成為乳腺癌的標準治療模式[7]。目前臨床常用的抗腫瘤化療藥物絕大部分屬于細胞毒類藥物，以細胞周期特異性和細胞周期非特異性方式直接殺傷腫瘤細胞。蒽環(huán)類屬于細胞周期非特異性的細胞毒類抗腫瘤藥物，其成員包括阿霉素、表阿霉素和柔紅霉素等，已廣泛應用于乳腺癌、白血病、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤以及非小細胞肺癌等腫瘤[8]。蒽環(huán)類作為乳腺癌化療中最常用的藥物，在乳腺癌術前新輔助治療、復發(fā)轉移解救治療和早期乳腺癌術后輔助治療中都占有非常重要的位置，但臨床上接受蒽環(huán)類化療藥物治療的患者常伴有骨髓抑制、心肌損害等不良反應。關于蒽環(huán)類化療藥物在乳腺癌患者應用中對肝功能及外周血常規(guī)影響的報道較少見。本研究擬通過對乳腺癌患者行新輔助化療過程中肝功能及外周血常規(guī)變化規(guī)律的分析，為探索合理有效的干預措施、提高乳腺癌患者化療的效果提供依據。

1 材料與方法

1.1 一般資料納入患者均為按照2017年中國抗癌協(xié)會頒布的《乳腺癌規(guī)范化診療指南(2017年版)》診斷并經病理確診的女性乳腺癌患者[9]。納入標準：1)選擇行表柔比星+環(huán)磷酰胺方案新輔助化療且完成4個化療周期的女性乳腺癌患者，年齡>16周歲；2)不伴有肝臟病變(包括酒精性肝病、病毒性肝炎、肝臟腫瘤等)；3)化療前后均行肝功能及血常規(guī)檢測。排除標準：1)合并有肝臟疾病的患者；2)在化療過程中有嚴重不良反應而選擇使用其他化療藥物的患者；3)合并有其他疾病的患者。

依據上述標準，回顧性收集2019年1月至9月就診于鄭州大學第一附屬醫(yī)院的68例女性乳腺癌患者的臨床資料，患者年齡26～64(47.50±8.96)歲。收集臨床資料包括患者的年齡、身高、體質量、治療方式、化療使用藥物、化療開始及結束時間等。分析化療前后乳腺癌患者肝功能生化指標與血常規(guī)水平的變化情況?；熐凹懊恐芷诨熀?周內患者肝功能及血常規(guī)指標正常范圍：直接膽紅素(0～6.8 μmol/L)、總膽紅素(3.4～17.1 μmol/L)、總膽汁酸(0～10 μmol/L)、谷丙轉氨酶(5～40 u/L)、谷草轉氨酶(8～40 u/L)、堿性磷酸酶(40～150 u/L)、r-谷氨酰胺轉肽酶(7～50 u/L)、白蛋白(35～55 g/L)、白細胞[(4～10)×109個/L]、紅細胞[(3.5～5.5)×1012個/L]、血紅蛋白(120～160 g/L)、血小板[(100～300)×109個/L]、中性粒細胞[(1.2～6.8)×109個/L]、淋巴細胞[(0.8～4.0)×109個/L]、單核細胞[(0.3～0.8)×109個/L]。

1.2 治療方案新輔助化療方案：注射用鹽酸表柔比星(美國輝瑞制藥有限公司，國藥準字：H20000496，規(guī)格：10 mg)100 mg/m2，靜脈滴注，d1；注射用環(huán)磷酰胺(德國Baxter Oncology Gmbh公司，批號：H20110407，規(guī)格：0.2 g)600 mg/m2，靜脈滴注，d1；每21 d為1周期，共化療4周期?；熅瑫r使用注射用異甘草酸鎂(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H20051942，規(guī)格：10 mL50 mg)進行預防性保肝治療。

2 結果

2.1 乳腺癌患者化療前后肝功能水平及其異常率比較在4個化療周期中有35例(51.47%)患者有不同程度的脫發(fā)，42例(61.76%)患者出現惡心、嘔吐等胃腸道反應。與化療前比較，第1周期化療后總膽紅素、白蛋白水平有一定程度降低，化療期間基本保持穩(wěn)定，γ-谷氨酰轉肽酶逐漸升高。與化療前比較，化療后總膽汁酸、谷丙轉氨酶異常率明顯增加，總膽汁酸由化療前的10.3%增加至第4周期的27.1%(χ2=14.823，P=0.005)，谷丙轉氨酶由化療前的2.9%增加至第4周期的18.6%(χ2=9.615，P=0.047)。見表1、2。

表1 乳腺癌患者化療前后肝功能水平變化趨勢比較

表2 乳腺癌患者化療前后肝功能指標異常率比較 %

2.2 乳腺癌患者化療前后外周血常規(guī)水平及異常率比較與化療前比較；化療后紅細胞、血紅蛋白、淋巴細胞水平有一定程度降低，且隨著化療時間的延長逐漸降低，在化療期間雖有下降趨勢，但下降趨勢不明顯，基本保持穩(wěn)定；血小板隨化療時間的延長逐漸升高；單核細胞水平波動較明顯。與化療前比較，化療后紅細胞、血紅蛋白、血小板、淋巴細胞、單核細胞異常率明顯增加，紅細胞異常率由化療前的3.0%增加至第4周期的28.8%(χ2=49.006，P<0.001)，血紅蛋白異常率由化療前的22.4%增加至第4周期的57.6%(χ2=26.681，P<0.001)，血小板異常率由化療前的22.4%增加至第4周期的52.5%(χ2=27.580，P<0.001)，淋巴細胞異常率由化療前的3.0%增加至第4周期的20.3%(χ2=16.248，P=0.003)，單核細胞異常率由化療前的11.9%增加至第4周期的32.2%(χ2=20.092，P<0.001)。見表3、4。

3 討論

新輔助化療能夠提高乳腺癌患者生存率，降低復發(fā)率和死亡率[10]。蒽環(huán)類藥物療效確切，相關不良反應可預測和預防。蒽環(huán)類藥物是乳腺癌患者新輔助化療的基石藥物，在輔助治療中的地位難以取代[11]。而關于新輔助化療藥物在乳腺癌化療過程中對肝臟及外周血常規(guī)的動態(tài)變化的影響少見報道。

藥物性肝損害在臨床上越來越常見，給臨床工作者帶來嚴峻的挑戰(zhàn)[12-14]。根據臨床特點，藥物性肝損傷分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和二者混合型[15-17]，其中肝細胞損傷型為主要臨床類型。目前，乳腺癌患者化療過程當中所出現的肝損害已經越來越受到關注，故在化療前常規(guī)應用保肝藥物以減少化療藥物帶來的肝損害，但對使用保肝藥物的效果報道較少。本文分析了乳腺癌患者化療前及化療過程中發(fā)生肝損傷情況，結果顯示，化療前后患者總膽汁酸、谷丙轉氨酶異常率差異有統(tǒng)計學意義，說明在化療前應用保肝藥物在某種程度雖可減少肝損害的發(fā)生，但仍有部分患者效果不佳?？赡茉蚴腔熀笕橄侔┗颊呖偰懼岙惓Ｂ拭黠@增加，膽汁酸本身具有細胞毒性，其大量積聚會導致肝細胞不同程度的損傷，進而影響膽汁酸和膽固醇的代謝，導致了肝損害的發(fā)生，這一現象應引起臨床足夠重視。

表3 乳腺癌患者化療前后血常規(guī)水平變化趨勢比較

表4 乳腺癌患者化療前后血常規(guī)指標異常率比較 %

貧血是腫瘤患者在發(fā)病及治療過程中較為常見的并發(fā)癥，據國內相關報道證實，發(fā)生率約為39%～55%，其中女性的發(fā)生率約49.2%，男性約63.3%[18]。而在接受腫瘤綜合治療后的患者中貧血的發(fā)生率更高，具體發(fā)生率視腫瘤不同而有所差異。腫瘤患者貧血不僅引起患者主觀上身體的不適和生活質量的下降，更重要的是其影響患者的治療效果及預后。有研究[19]表明，貧血可以使腫瘤患者總體的死亡風險增加65%。

惡性腫瘤合并貧血者不僅影響患者的生活質量，而且促進腫瘤耐藥和進展[20-21]。乳腺癌患者化療過程中常出現各種并發(fā)癥，外周血常規(guī)異常較常見。本研究結果顯示，化療后紅細胞、血紅蛋白、血小板、淋巴細胞、單核細胞異常率均明顯增加。乳腺癌患者貧血發(fā)生率隨著化療周期的進行，呈遞增趨勢，臨床醫(yī)生應重視其變化規(guī)律，采取相應干預措施。在化療過程中應重視乳腺癌患者外周血常規(guī)的異常，特別是貧血患者，應予以適當治療以改善生活質量及化療效果。