李艷芳 張延花 趙波

（昆明醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，云南昆明 650228）

橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis，RM）是指各種原因引起的橫紋肌細(xì)胞溶解、破壞，肌細(xì)胞內(nèi)容物釋放進(jìn)入血液而引起機體損傷和其他并發(fā)癥，其中包括急性腎損傷、心律失常、水電解質(zhì)紊亂、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）等。RM 的發(fā)病率低，反復(fù)發(fā)生者更為少見，復(fù)發(fā)性RM 在嚴(yán)重的病例中是致命的，相關(guān)死亡率為8%～10%，當(dāng)伴有急性腎功能衰竭和心律失常時，死亡率甚至更高[1]。

近年來，臨床對RM 的基因的鑒定大大提高了我們對其分子機制的了解，并在一些情況下促進(jìn)了預(yù)防復(fù)發(fā)[2]。最近，TANGO2 中的雙等位基因致病性單核苷酸變體（SNV）被描述為嬰兒起病復(fù)發(fā)代謝性危象的重要病因[3]，本研究總結(jié)1 例男童TANGO2 基因突變至復(fù)發(fā)性RM 的臨床資料及基因突變特點，以提高臨床診療本病水平。

1 病例報告

1.1 一般資料

患兒，男，5 歲8 月，因呼吸道感染后出現(xiàn)雙下肢無力并進(jìn)行性加重，伴肌肉觸痛，解茶色尿，心肌酶進(jìn)行性增高，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“RM”，至昆明醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院就診。既往史：患兒2 年前曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“RM、肝功能損害、低鉀血癥”，病后出現(xiàn)步態(tài)異常，智力及語言能力倒退。該患兒系第2 胎第2 產(chǎn)，足月順產(chǎn)出生，出生體質(zhì)量3.2 kg，無窒息復(fù)蘇史。生后體格及精神運動發(fā)育同正常同齡兒，姐姐體健。父母非近親婚配，均體健。否認(rèn)家族遺傳病史及傳染病史。

入院體檢：生命體征平穩(wěn)，神志清楚，吐字不清，咳嗽反射差，雙肺呼吸音粗，聞及痰鳴音，心腹（-），四肢肌肉觸痛，肌張力低，肌力3 ～4 級，無肌肉萎縮、肌肉肥大。腹壁反射、雙側(cè)膝反射、跟腱反射未引出，雙側(cè)巴氏征（+）。

表1 住院期間生化主要異常指標(biāo)及變化情況

1.2 實驗室資料

輔助檢查：尿液分析：PRO3+，BLD4+，RBC（-）；肝功、心肌酶、電解質(zhì)異常；腎功能、葡萄糖、體液免疫、抗O：正常；凝血功能、甲狀腺功能：正常；腦脊液常規(guī)及生化：正常；MP（+），余病原學(xué)篩查無特殊；ANA：陰性；Lac：5.1 mg/L ↑；CER、AFP、AMM：正常；胸片：未見明顯異常。腹部超聲：肝、膽、胰、脾、雙腎聲像圖未見明顯異常。心臟彩超：心內(nèi)結(jié)構(gòu)未見明顯異常。全脊髓MRI 示：顱腦、頸椎、胸椎、腰骶椎MRI 平掃未見異常，頸后部肌群、腰部豎脊肌異常信號。神經(jīng)傳導(dǎo)示：部分受檢神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常；①右側(cè)腓總神經(jīng)MCV 稍減慢；②右側(cè)脛神經(jīng)CMAP 波幅較對側(cè)降低；③右側(cè)尺神經(jīng)CMAP 波幅降低），見表1。

1.3 基因檢查

經(jīng)患者監(jiān)護(hù)人同意后，抽取患兒及其父母外周血各約2 mL，于醫(yī)學(xué)檢驗所應(yīng)用二代測序行全外顯子基因檢測，發(fā)現(xiàn)受檢者22 號常染色體TANGO2 基因有1 個純合突變：c.311+1G〉A(chǔ)（編碼區(qū)第311 號核苷酸下游1 bp 由腺嘌呤變異為鳥嘌呤），導(dǎo)致氨基酸改變，為剪接突變，經(jīng)家系驗證分析，受檢人之父該位點雜合變異，受檢人之母該位點雜合變異。上述變異已有文獻(xiàn)報道，分別應(yīng)用MutationTaster、GERP++、REVEL 3 種不同軟件預(yù)測，顯示上述變異可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能受到影響，見圖1。

1.4 治療與結(jié)局

患兒入院后予抗感染、穩(wěn)定細(xì)胞膜、水化堿化、保肝護(hù)肌、營養(yǎng)神經(jīng)等治療，考慮線粒體疾病，加用輔酶Q10 治療，肌酶逐漸下降，病情好轉(zhuǎn)出院。出院3 月電話隨訪，患兒肌酶恢復(fù)正常，但仍有精神運動遲滯，語言功能倒退。通過基因結(jié)果，最終診斷患兒為TANGO2 基因純合突變致復(fù)發(fā)性橫紋肌溶解癥。

圖1 分析樣本與結(jié)果

2 文獻(xiàn)檢索方法

以“TANGO2 gene”和“rhabdomyolysis”為關(guān)鍵詞，檢索建庫至2020 年2 月PubMed 數(shù)據(jù)庫和深圳市邁特思創(chuàng)外文醫(yī)學(xué)信息資源檢索平臺，檢索到7 篇相關(guān)文獻(xiàn)。以“TANGO2 基因”和“橫紋肌溶解癥”為關(guān)鍵詞檢索建庫至2020 年2 月中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索到1 篇臨床研究論文[4]。

3 討論

本次報告的患兒2 次患RM，第一次RM 后出現(xiàn)運動遲滯，智力、語言功能倒退，本次上呼吸道感染后再次出現(xiàn)雙下肢無力并進(jìn)行性加重，行走障礙就醫(yī)，伴有肌痛、茶色尿等表現(xiàn)，CK ＞正常值5 倍（即≥1 000 U／L)），尿潛血陽性而紅細(xì)胞正常，達(dá)RM 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并伴有高乳酸血癥、低鉀、低磷，基因檢查證實為TANGO2 基因有1 個純合突變，為致病性突變。TANGO2 基因突變可引起反復(fù)RM、精神發(fā)育遲滯、心律失常、低血糖等為主要表現(xiàn)的臨床癥狀，本例患兒臨床表型與TANGO2 基因突變引起的臨床表型高度相符[6]。

TANGO2 基 因 位 于 22q11.2，MIM 616830，其 編碼特定功能的蛋白質(zhì)參與機體代謝。Lalani 等對12 例反復(fù)發(fā)生RM、低血糖、高氨血癥及危及生命的心律失常病例分析，在拉丁美洲/西班牙及歐洲血統(tǒng)的人群中TANGO2 c.460G＞A(p.Gly154Arg)的突變和外顯子3_9的缺失是周期性發(fā)病的原因，且在該人群中有較高的發(fā)病率，雜合子突變率為0.26%，純合子突變率為1/15 萬。該突變影響了核苷酸堿基排列，致使第154 位氨基酸由甘氨酸變異為精氨酸，引起高爾基體異常，影響蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能并導(dǎo)致代謝紊亂，而該位點堿基是高度保守的。TANGO2 是一種跨膜受體ER 蛋白，有研究表明，TANGO2 的耗盡會導(dǎo)致高爾基與ER 在dro 中的融合。呼吸鏈酶和輔酶Q10 的結(jié)合缺陷與幾種膜蛋白水平的改變?yōu)榉肿犹峁┝藢撛诓±砩韺W(xué)的認(rèn)識，并可能指導(dǎo)合理的新治療手段。

至今為止，關(guān)于TANGO2 變異引起致病性的確切機制尚不完全清楚，目前被認(rèn)為在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中加載新合成的蛋白質(zhì)中起作用。TANGO2 相關(guān)疾病于2016 年有兩例首次報道，迄今為止共有29 名患者，國外文獻(xiàn)報道TANGO2 基因突變可引起反復(fù)RM、精神發(fā)育遲滯、心律失常、低血糖等為主要表現(xiàn)的臨床癥狀。復(fù)發(fā)代謝性腦肌病危相伴橫紋肌溶解、心律不齊及退行性病變是一種常染色體隱性遺傳病，其特征為代謝性腦肌病危相、低血糖、高血氨癥、發(fā)作性橫紋肌溶解癥、致死性心律失常的易感性、發(fā)育遲緩、精神發(fā)育遲滯和輕度彌漫性腦萎縮。該表型被稱為“代謝性腦病危象，復(fù)發(fā)性橫紋肌溶解癥，心律失常和神經(jīng)變性”或MECRCN，因其特色，其他名稱包括“TANGO2 相關(guān)的代謝性腦病和心律失常”或“TANGO2 相關(guān)的腦心肌病”也被提出。致病性的危象包括癲癇，步態(tài)受損和精神狀態(tài)改變，并且通常由感染引發(fā)。神經(jīng)系統(tǒng)影響可能包括進(jìn)行性神經(jīng)變性，全面發(fā)育遲緩，智力殘疾，構(gòu)音障礙，癲癇，肌張力減退，共濟失調(diào)或剪切步態(tài)，下肢無力或痙攣，以及部分肌張力障礙。報道的心臟特征包括間歇性長QTc 間期，室性期前收縮，室性心動過速，尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，心室顫動，心跳驟停，以及肥厚性心肌病。體格檢查可能顯示肌病，小頭畸形，快速深腱反射，雙側(cè)陽性巴賓斯基陽性[7]。有研究表明TANGO2 缺乏癥是臨床上可識別的多器官受累兒科疾病的原因[8]。到目前為止，我國確診該病病例數(shù)較少，青島大學(xué)附屬醫(yī)院在2019 年報道了1 例TANGO2 基因突變患兒，該患兒6 年內(nèi)發(fā)生4 次RM，伴有癲癇病史、精神發(fā)育遲滯、心律失常，基因檢測結(jié)果提示TANGO2 基因存在1 個雜合點突變和1 個雜合缺失，TANGO2 基因等位基因之一的錯義突變?yōu)閏.95G ＞A，可導(dǎo)致p.R32Q 改變；大片段雜合缺失在chr22：20043539_20044556（內(nèi)含子）區(qū)域。證實TANGO2 基因突變可能有不同的臨床表型。

總之，對于兒童時期起病，反復(fù)出現(xiàn)RM 患者，尤其是伴有神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)損害者，應(yīng)警惕RM 相關(guān)基因突變，及早行基因檢查以明確診斷。本例患者我們嘗試加用輔酶Q10 治療，臨床癥狀有所改善，但是對于輔酶Q10治療的有效性及特異性仍需繼續(xù)觀察。TANGO2 基因突變所致更多臨床表型及有效治療方案仍不完全明確，期待發(fā)現(xiàn)更多病例進(jìn)一步驗證。