潘迎紫 吳玉寒 褚贊波 鄒榮鑫 李曉可 陳勇

【摘要】 痛風(fēng)是一種常見的慢性炎癥性疾病，以其急性發(fā)病中的紅腫熱痛為特征，但它能在幾天內(nèi)自行消退，這其中的發(fā)病過程非常復(fù)雜。近年來中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular traps，NETs）作為一種新的抗炎機(jī)制，被發(fā)現(xiàn)在痛風(fēng)的炎癥消退反應(yīng)中也起著重要的作用。在這篇綜述中，筆者將討論在痛風(fēng)炎癥機(jī)制中與NETs相關(guān)的細(xì)胞因子、NETs的經(jīng)典釋放途徑以及其在痛風(fēng)炎癥反應(yīng)中的作用。研究NETs的作用將有助于開發(fā)新的治療方法。

【關(guān)鍵詞】 中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng) 網(wǎng)捕死亡 痛風(fēng) NETs聚集物

[Abstract] Gout is a common chronic inflammatory disease characterized by red， swelling， hot and pain in its acute attack， but it can subside spontaneously within a few days， the pathogenesis of the subsidence is very complex. In recent years， as a new anti-inflammatory mechanism， neutrophil extracellular traps （NETs） has been found to play an important role in the inflammatory subsidence of gout. In this review， we will discuss the cytokines associated with NETs in the inflammatory mechanism of gout， the classical release pathways of NETs， and their roles of NETs in the inflammatory response of gout. Studying the role of NETs will help to develop new therapies.

[Key words] Neutrophil extracellular traps NETosis Gout NETs aggnets

First-authors address： Ningbo University School of Medicine， Ningbo 315000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.26.042

痛風(fēng)是一種常見的慢性炎癥性疾病，其主要臨床特征表現(xiàn)在機(jī)體對單鈉尿酸鹽（monosodiumurate，MSU）晶體的炎癥反應(yīng)，大致可分為4個階段，即無癥狀性高尿酸血癥期、急性發(fā)作期、間隙期以及痛風(fēng)石和慢性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎期。尿酸在體內(nèi)是以離子形式的尿酸鹽存在，當(dāng)血清尿酸水平大于正常閾值時，MSU晶體開始在組織中沉積，關(guān)節(jié)內(nèi)MSU晶體持續(xù)沉積引發(fā)急性炎癥反應(yīng)，同時伴有嚴(yán)重的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、發(fā)熱、發(fā)紅以及受累關(guān)節(jié)活動困難，發(fā)作時可出現(xiàn)輕度關(guān)節(jié)不適或刺痛的前期癥狀，通常在24 h內(nèi)達(dá)到峰值。

1 中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular traps，NETs）

1.1 定義 NETs指含有DNA、組蛋白和中性粒細(xì)胞蛋白質(zhì)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)，其中的蛋白質(zhì)如骨髓過氧化物酶、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）或鈣粒蛋白。在NETs的形成過程中，中性粒細(xì)胞通過蛋白酶處理組蛋白進(jìn)行染色質(zhì)重構(gòu)，重構(gòu)的染色質(zhì)隨后結(jié)合抗菌蛋白和酶。然后，經(jīng)過修飾的染色質(zhì)通過一個稱為“網(wǎng)捕死亡”（NETosis）的過程釋放出來。NETs形成這一新形式的細(xì)胞死亡過程被稱為“網(wǎng)捕死亡”。NETs出現(xiàn)在炎癥部位，并可能由于局部DNA酶的降解導(dǎo)致壽命很短，因此檢測和量化NETs很困難[1]。

1.2 與中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)有關(guān)的細(xì)胞因子

1.2.1 白細(xì)胞介素-1β（IL-1β） IL-1β是一種固有免疫反應(yīng)中的細(xì)胞因子，作用于多種細(xì)胞類型以引發(fā)炎癥反應(yīng)。在痛風(fēng)中，活性IL-1β主要是由MSU晶體觸發(fā)caspase-1以激活NALP3炎癥小體從而誘導(dǎo)產(chǎn)生的[2]。鑒于IL-1β在痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的重要作用，Mitroulis等[3]研究了抑制IL-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對“NETs”形成的影響，該研究發(fā)現(xiàn)重組IL-1受體拮抗劑阿那白滯素（anakinra）大部分能抑制急性痛風(fēng)患者血清中“NETs”的生成。為了區(qū)分阿那白滯素的作用是由于IL-1α或IL-1β信號的抑制，在刺激對照多形核白細(xì)胞（PMNs）之前，用抗IL-1β單克隆抗體（mab）處理離心滑液，得到抗IL-1β和阿那白滯素治療都有相似的抑制作用。此外，用重組IL-1β培養(yǎng)對照PMNs可誘導(dǎo)形成NETs[3]。

1.2.2 白細(xì)胞介素-8（IL-8） IL-8是一種趨化因子，在中性粒細(xì)胞活化和炎癥部位的募集中起著重要作用。它能刺激PMNs的黏附、脫粒和呼吸爆發(fā)。IL-8還具有吸引和激活單核細(xì)胞的能力，特別是在癌癥中，它不斷地產(chǎn)生并能刺激血管的生成[4]。

由于NETs是由激活的中性粒細(xì)胞形成的，可以推測IL-8可能參與NETs的形成。有研究表明，IL-8影響了NETs的形成，Brinkmann等[5]發(fā)現(xiàn)被IL-8激活的中性粒細(xì)胞能夠形成NETs。在其他特殊情況下，IL-8也可以參與NETs形成。胎盤來源的IL-8和合體滋養(yǎng)層膜微粒（STBM）能夠獨(dú)立地刺激中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致體外NETs的發(fā)育[6]。Alfaro等[7]發(fā)現(xiàn)腫瘤源性IL-8可誘導(dǎo)粒細(xì)胞人骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）從而形成NETs。

1.2.3 白細(xì)胞介素-18（IL-18） IL-18可由多種組織細(xì)胞產(chǎn)生，能誘導(dǎo)Th1細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子（IFN-γ、IL-2、GM-CSF），能激活NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，并能促進(jìn)T細(xì)胞增殖。在痛風(fēng)中，MSU參與caspase-1介導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子IL-18的分泌，并促進(jìn)細(xì)胞的炎癥發(fā)展。Jorgensen等[8]發(fā)現(xiàn)IL-18能夠通過調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞從而影響NETs的形成，而PMNs能有效地促進(jìn)NETs的發(fā)展并消除感染。

1.2.4 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α） TNF-α是一種由激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的能抑制成骨細(xì)胞和刺激破骨細(xì)胞的細(xì)胞因子，具有殺傷靶細(xì)胞和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，參與局部炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞活化的作用。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可以促進(jìn)實(shí)驗(yàn)性痛風(fēng)中pro-IL-1β mRNA和IL-1β蛋白的表達(dá)，其跨膜形式足以引發(fā)MSU誘導(dǎo)的小鼠炎癥，同時在痛風(fēng)患者中也可以檢測到TNF-α[9]。

相關(guān)研究表明，用TNF-α治療健康受試者的中性粒細(xì)胞可增強(qiáng)自由基的生成和“NETs”結(jié)構(gòu)的形成，這是通過激活NADPH氧化酶和MPO介導(dǎo)的[4]。同時發(fā)現(xiàn)TNF-α是PMNs功能的有效激活劑，重組人腫瘤壞死因子刺激中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)以及溶菌酶釋放，顯著提高了中性粒細(xì)胞對趨化肽（n-formyl-met-leu-phe，F(xiàn)MLP）的呼吸反應(yīng)[4]。所以不難得出TNF-α也參與NETs的形成。

可見在痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制中一些起著重要作用的細(xì)胞因子，如IL-1β、IL-8、IL-18與TNF-α共同參與NETs的形成及發(fā)展。

1.3 NETs釋放的經(jīng)典途徑 “網(wǎng)捕死亡”的發(fā)生需要蛋白酶和活性氧。NETosis需要以下步驟：（1）煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶產(chǎn)生活性氧（ROS）;（2）中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）和髓過氧化物酶（MPO）從顆粒轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核;（3）精氨酸殘基在核內(nèi)轉(zhuǎn)化為瓜氨酸。一種被稱為“azurosome”的復(fù)合蛋白質(zhì)通過髓過氧化物酶（MPO）感知過氧化氫，它將活性氧轉(zhuǎn)化為鹵酸[10]。髓過氧化物酶的激活導(dǎo)致中性粒細(xì)胞顆粒的通透性增加和“azurosome”的解離。這一過程導(dǎo)致絲氨酸蛋白酶以及中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）的釋放，它們轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)去剪輯組蛋白[11]。肽基精氨酸脫氨酶-4（PAD4）是一種鈣依賴性酶，瓜氨酸精氨酸和甲基精氨酸殘基在組蛋白上。瓜氨酸化過程（即正電荷精氨酸向中性電荷氨基酸瓜氨酸的轉(zhuǎn)化）導(dǎo)致靜電吸引的損失[12]，因此核染色質(zhì)會解聚，而染色質(zhì)是NETs形成所必需的[13]。重要的是，NETs將髓過氧化物酶、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）、組織蛋白酶G、絲氨酸蛋白酶3（PR3）和抗菌肽LL-37等幾種酶以及組蛋白暴露在細(xì)胞外空間。這些蛋白質(zhì)和其他蛋白質(zhì)使“NETs”能夠發(fā)揮其在微生物防御、凝血和免疫激活方面的作用。

2 中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)與痛風(fēng)

2.1 痛風(fēng) 痛風(fēng)是由針狀尿酸單鈉晶體（MSU）積聚引起的急性炎癥性關(guān)節(jié)炎。大腳趾或腎臟等關(guān)節(jié)處的晶體沉積引發(fā)炎癥事件，炎癥事件迅速發(fā)展，然后消退。中性粒細(xì)胞在痛風(fēng)急性炎性發(fā)作進(jìn)展和緩解中的作用尚不清楚。局部免疫細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和滑膜細(xì)胞）激活后，中性粒細(xì)胞顯著涌入受影響關(guān)節(jié)的滑膜[14-15]。然后這些細(xì)胞吞噬MSU晶體，從而產(chǎn)生活性氧并啟動炎癥途徑。炎癥因子的激活和IL-1β的釋放招募了中性粒細(xì)胞和額外的免疫細(xì)胞。這些細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子，進(jìn)而加劇中性粒細(xì)胞的招募。這些中性粒細(xì)胞產(chǎn)生活性氧并釋放抗菌肽，如IL-1β和IL-8[16]。

2.2 痛風(fēng)中NETs的形成 痛風(fēng)中NETs的釋放是非常復(fù)雜的，并且受多種機(jī)制調(diào)控。從痛風(fēng)患者中分離出的中性粒細(xì)胞能自發(fā)性地釋放NETs，痛風(fēng)患者的血清能夠誘導(dǎo)健康捐贈者的NETs的形成。由于多種細(xì)胞因子可誘導(dǎo)NETs形成，Mitroulis等[3]首先表明痛風(fēng)和NETs有關(guān)系，NETs是以MSU晶體作為刺激物形成的。白細(xì)胞介素-1（IL-1）試圖在NETs生成過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因?yàn)镮L-1受體拮抗劑阿那白滯素減少了NETs的生成[3]。Schorn等[17]表明MSU誘導(dǎo)的“網(wǎng)捕死亡”是由活性氧（ROS）介導(dǎo)的，活性氧是由煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH）介導(dǎo)的，線粒體活性氧的激活和釋放是“網(wǎng)捕死亡”的關(guān)鍵，由于NETs是由核內(nèi)結(jié)構(gòu)組成的，長期暴露NETs會增加自身免疫性的風(fēng)險(xiǎn)。

Sil等[18]證實(shí)了MSU誘導(dǎo)“網(wǎng)捕死亡”的另一個途徑，可能涉及巨噬細(xì)胞釋放的IL-1β來啟動“網(wǎng)捕死亡”。另外一個研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞需要嘗試吞噬MSU晶體，以便進(jìn)行隨后的NETs釋放并形成NETs聚集物（aggnets）[19]。中性粒細(xì)胞并不真正吞噬MSU晶體，因?yàn)榇蠖鄶?shù)晶體比中性粒細(xì)胞本身長得多。數(shù)據(jù)表明，只有一小部分參與MSU晶體吞噬及NETs釋放的PMN與MSU晶體相關(guān)[19]。這讓筆者得出這樣的結(jié)論：MSU晶體被吞噬是形成NETs的先決條件。聚集物的形成同時依賴活性氧（ROS）。進(jìn)一步的研究提供了對MSU誘導(dǎo)的NETs機(jī)制的新見解，一些抑制P2Y受體的物質(zhì)，如蘇拉明、PPADS和MRS2578可以限制MSU介導(dǎo)的NET的形成[19]。

2.3 NETs在痛風(fēng)炎癥反應(yīng)中的作用

2.3.1 NETs的促炎作用 炎癥激活后大量招募到痛風(fēng)患者關(guān)節(jié)的中性粒細(xì)胞（PMN）會遇到MSU晶體，激活的中性粒細(xì)胞形成NETs。急性痛風(fēng)時中性粒細(xì)胞的激活伴隨炎癥相關(guān)疼痛[20]。盡管NETs對宿主防御有好處，但其發(fā)生的代價是損害宿主的組織，因?yàn)镹ETs的成分，特別是組蛋白，可以引起對內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[21]。NETs是否有助于痛風(fēng)發(fā)作的這一階段仍有待闡明，但很可能是因?yàn)橥ㄟ^形成了NETs，中性粒細(xì)胞會釋放出它們的危險(xiǎn)顆粒。

2.3.2 NETs聚集物的消炎作用 炎癥部位的活化中性粒細(xì)胞釋放大量促炎介質(zhì)，吸引并激活更多的粒細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞。為了避免細(xì)胞激活和介質(zhì)釋放的正反饋循環(huán)，需要嚴(yán)格控制這些過程。這種控制被認(rèn)為主要通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡和巨噬細(xì)胞吞噬作用的發(fā)揮[22]，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞清除和釋放TGF-β等抗炎細(xì)胞因子。然而有報(bào)道稱，中性粒細(xì)胞在消炎過程中起著積極的作用，在這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)在高密度的中性粒細(xì)胞的條件下，由MSU晶體誘導(dǎo)的形成NETs更大的NETs聚集物[23]。聚集物致密地包裹MSU晶體，并通過固有的蛋白酶捕獲和降解促炎介質(zhì)。

另外一項(xiàng)研究表明，與NADPH無關(guān)的“網(wǎng)捕死亡”發(fā)生在對MSU結(jié)晶的反應(yīng)中。MSU晶體與溶酶體相互作用，中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）介導(dǎo)的染色質(zhì)去密度在細(xì)胞死亡時發(fā)生，由此產(chǎn)生的NETs可能會將DNA涂層的MSU晶體隔離在痛風(fēng)石中[24]。因此，中性粒細(xì)胞也可能在痛風(fēng)炎癥的快速消退中發(fā)揮作用。但這種解決辦法不會導(dǎo)致MSU晶體的清除，因?yàn)樗鼈冊谘装Y消散后仍留在受影響的關(guān)節(jié)中。

NETs聚集物的產(chǎn)生能夠給無癥狀-炎癥的MSU晶體的沉積提供一個支柱。而且，MSU晶體的沉積能通過雙能CT觀察到。這種疾病狀態(tài)稱為慢性痛風(fēng)[25]。然而，痛風(fēng)研究的這一領(lǐng)域仍有待證實(shí)明確。此外，NETs聚集物中的蛋白酶降解IL-6、TNF和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α（MIP1α，也叫作CCL3）。因此，通過捕獲MSU和降解促炎細(xì)胞因子，MSU晶體和NETs在受影響區(qū)域的積累是炎癥消退的核心。值得注意的是，由于很難重現(xiàn)NETs聚集物降解細(xì)胞因子的數(shù)據(jù)，所以2016年的一項(xiàng)研究對中性粒細(xì)胞在痛風(fēng)消退中的作用提出了挑戰(zhàn)[26]。

2.3.3 促炎及抗炎的分界點(diǎn) Christine等發(fā)現(xiàn)MSU誘導(dǎo)的“NETosis”在產(chǎn)生活性氧（ROS）之前，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞釋放促炎性介質(zhì)[23]。相反，在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的滑液或密集浸潤的炎性組織中，中性粒細(xì)胞密度較高，在體外和體內(nèi)形成“aggnets”，從而產(chǎn)生抗炎作用[25]。所以可以猜測，多形核細(xì)胞在低細(xì)胞密度下進(jìn)行促炎性“NETosis”，而在高細(xì)胞密度下形成抗炎性“aggnets”。但是到目前為止中性粒細(xì)胞的聚集和“NETs”形成之間的聯(lián)系仍然難以確定。中性粒細(xì)胞似乎在痛風(fēng)發(fā)作的炎癥階段是有害的，但它們幫助炎癥消退的這一能力不能被忽視，仍需要進(jìn)一步研究。

越來越多的證據(jù)表明，中性粒細(xì)胞參與了風(fēng)濕病的進(jìn)展，特別是“網(wǎng)捕死亡”的過程。痛風(fēng)時，發(fā)炎是由于尿酸以針狀MSU晶體的形式沉淀而引起的。這些晶體在局部免疫細(xì)胞中的炎癥激活導(dǎo)致了中性粒細(xì)胞的迅速而劇烈的募集。在急性痛風(fēng)發(fā)作期間，中性粒細(xì)胞的涌入伴隨著極其強(qiáng)烈的炎癥臨床癥狀。但是，中性粒細(xì)胞性炎癥有一個內(nèi)置的保護(hù)裝置，激活的中性粒細(xì)胞形成中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)。在炎癥部位出現(xiàn)非常高的中性粒細(xì)胞密度下，形成NETs聚集物，致密地包裹MSU晶體，并通過固有的蛋白酶捕獲和降解促炎介質(zhì)。通過聚集物局部去除細(xì)胞因子和趨化因子可以解釋急性炎癥如何在炎癥觸發(fā)器的存在下停止。許多研究已經(jīng)證明患者受影響的組織中存在NETs物質(zhì)，自身抗體通常針對中性粒細(xì)胞蛋白，而中性粒細(xì)胞蛋白是已知的在“網(wǎng)捕死亡”過程中釋放的。證據(jù)還表明，中性粒細(xì)胞是消炎所必需的。然而，關(guān)于NET釋放的機(jī)制仍然存在許多未解決的問題?？偟膩碚f，進(jìn)一步研究NETs的作用將有助于開發(fā)新的治療方法。

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（收稿日期：2020-02-27） （本文編輯：張爽）