金璟 張麗 趙莉娜 劉國成

【摘要】 子癇前期是一種復(fù)雜的多系統(tǒng)疾病，在全世界范圍內(nèi)，該病的發(fā)病率為3%～7%，由于尚無有效的治療方案，子癇前期仍是孕產(chǎn)婦和胎兒死亡的主要原因。此外，雖然該病伴隨著胎盤的滋養(yǎng)細(xì)胞異常侵襲，抗血管生成反應(yīng)，氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，但其病因缺乏明確性。內(nèi)分泌、免疫因素及環(huán)境因素等可能引起表觀遺傳學(xué)變化，包括DNA甲基化，非編碼RNA及組蛋白修飾等，這些修飾的改變可能與子癇前期的發(fā)病有關(guān)。例如胎盤植入過程中異常的DNA甲基化是子癇前期發(fā)病相關(guān)的最重要的表觀遺傳因素。而且非編碼RNA的過度調(diào)節(jié)或低調(diào)節(jié)對多種信號通路的影響，以及組蛋白修飾的變化也可能導(dǎo)致子癇前期的發(fā)病。本文的目的是描述子癇前期中表觀遺傳學(xué)的改變及對其治療策略。

【關(guān)鍵詞】 子癇前期 表觀遺傳學(xué) DNA甲基化 非編碼RNA 組蛋白修飾

The Role of Epigenetic Regulation in Normal Placental Development and Preeclampsia/JIN Jing， ZHANG Li， ZHAO Lina， LIU Guocheng. //Medical Innovation of China， 2020， 17（25）： -172

[Abstract] Preeclampsia is a complex multi system disease. The incidence rate of 3%-7% is worldwide. Because there is no effective treatment plan， preeclampsia is still the main cause of maternal and fetal death. In addition， although the disease is accompanied by abnormal invasion of trophoblast， anti angiogenic response， oxidative stress and inflammatory response， the etiology is still unclear. Endocrine， immune and environmental factors may cause epigenetic changes， including DNA methylation， noncoding RNA and histone modification， which may be related to the pathogenesis of preeclampsia. For example， abnormal DNA methylation during placenta implantation is the most important epigenetic factor associated with preeclampsia. Moreover， the over regulation or low regulation of noncoding RNA on a variety of signal pathways and the changes of histone modification may also lead to the pathogenesis of preeclampsia. The aim of this paper is to describe the epigenetic changes in preeclampsia and to study the therapeutic strategies.

[Key words] Preeclampsia Epigenetics DNA methylation Noncoding RNA Histone modification

First-authors address： Guangdong Women and Children Hospital， Guangzhou 511400， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.25.044

表觀遺傳學(xué)的定義是沒有DNA序列改變的情況下，基因表達(dá)的可遺傳的變化[1]。此外，表觀遺傳學(xué)包括從DNA去除或添加特定分子而進(jìn)行的變化，這種變化會影響細(xì)胞對基因的解析方式[2]。表觀遺傳變化會對許多生物過程產(chǎn)生高度影響，包括復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、損傷修復(fù)、新陳代謝、遷移、DNA甲基化、組蛋白翻譯后修飾等。鑒于大多數(shù)的表觀遺傳變化是可逆的，因此，識別疾病中各種表觀遺傳機(jī)制的變化，對疾病會有不同的治療策略。

子癇前期是一種妊娠期特異性疾病，是世界范圍內(nèi)孕產(chǎn)婦和胎兒發(fā)病率及死亡率的首要原因之一，該病的發(fā)病率為3%～7%。在子癇前期病因?qū)W的經(jīng)典觀點(diǎn)中，該病的發(fā)展通常被認(rèn)為有兩個階段，一是胎盤形成不良，即滋養(yǎng)細(xì)胞淺著床或浸潤不充分引起子宮螺旋動脈重鑄失敗;二是胎盤局部缺血激活一系列炎性因子進(jìn)入母體血液循環(huán)，造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷。此外，許多研究表明內(nèi)分泌，遺傳，環(huán)境和免疫因素可能是導(dǎo)致子癇前期發(fā)病的主要原因。然而，該病進(jìn)展的分子機(jī)制和確切的發(fā)病機(jī)理仍不清楚。大量證據(jù)表明，表觀遺傳學(xué)與子癇前期存在聯(lián)系，表觀遺傳調(diào)控機(jī)制主要包括DNA甲基化、基因組印記、染色質(zhì)重塑、非編碼RNA（ncRNA）調(diào)控及組蛋白修飾等，在胎盤發(fā)育和生理調(diào)節(jié)中起著重要作用[3]。本文的目的是描述子癇前期胎盤組織和其他受影響組織中的表觀遺傳學(xué)改變和其可能在疾病發(fā)展中發(fā)揮的作用，以及針對這些變化的治療策略。

1 正常胎盤發(fā)育和表觀遺傳學(xué)

1.1 胎盤及胎盤發(fā)育的描述 胎盤是一個臨時器官，通過臍帶將發(fā)育中的胎兒連接到子宮壁，通過母親的血液吸收營養(yǎng)，調(diào)節(jié)熱量，處置廢物和交換氣體。另外，胎盤產(chǎn)生的激素可以維持正常妊娠，并且也是抵抗內(nèi)部感染的屏障。

人足月胎盤呈盤狀，平均直徑為15～20 cm，中心厚度為2.5 cm，重約500 g。其表面是胎兒側(cè)的絨毛膜板，臍帶連接在其上，而基底板面向孕婦子宮內(nèi)膜。在子宮內(nèi)膜和基底板之間有一個充滿母體血液的腔，即間質(zhì)空腔，絨毛膜的分支絨毛伸入其中。絨毛膜絨毛是胎盤的結(jié)構(gòu)和功能單元，由成纖維細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞和胎盤血管組成。絨毛被兩層滋養(yǎng)細(xì)胞覆蓋，內(nèi)層由絨毛細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞（vCT）組成，vCT高度增殖，可分化為與母體血液直接接觸的合胞體滋養(yǎng)層（SCT）和絨毛外滋養(yǎng)層（EVT）。

胎盤發(fā)育開始于胚泡通過鄰近內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM）上的滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞植入子宮內(nèi)膜，同時由滋養(yǎng)細(xì)胞融合形成的SCT出現(xiàn)并在胚泡外擴(kuò)展。隨后，滋養(yǎng)細(xì)胞迅速增生，穿透整個SCT，形成初級絨毛干。最終，絨毛中充滿源自胚外中胚層的間充質(zhì)，該間充質(zhì)將形成胎兒血管，其通過臍帶連接到胎兒循環(huán)[4]。絨毛間隙隨后充滿母體血液，錨定于絨毛尖端的vCT增殖并分層，形成高度致密的細(xì)胞柱。由于其位于相對于絨毛膜的外部位置，此結(jié)構(gòu)中的滋養(yǎng)細(xì)胞稱為EVTs。位于蛻膜附近的EVTs會停止增殖，并具有侵襲性。這些侵襲性絨毛膜外滋養(yǎng)細(xì)胞會深入蛻膜，在蛻膜中轉(zhuǎn)化為子宮血管，將母體血液供應(yīng)給胎盤，這是建立子宮胎盤循環(huán)的關(guān)鍵一步。

1.2 胎盤發(fā)育的表觀遺傳學(xué)機(jī)制 表觀遺傳機(jī)制參與了胎盤組織發(fā)育和分化過程中基因表達(dá)的調(diào)控，這些機(jī)制包括DNA甲基化、組蛋白修飾和ncRNA的作用等，并通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子和其他調(diào)節(jié)蛋白對DNA的可及性來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。另外，ncRNAs還在轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)節(jié)基因表達(dá)，表觀遺傳機(jī)制對細(xì)胞的分化和發(fā)育至關(guān)重要。

1.2.1 胎盤發(fā)育中的DNA甲基化 在胎盤發(fā)育的表觀遺傳機(jī)制中研究最多的是DNA甲基化，通常是在胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤（CpG）二核苷酸的情況下，將甲基共價添加到胞嘧啶。目前已經(jīng)進(jìn)行了一些高通量分析來分析發(fā)育中胎盤的甲基化表觀遺傳學(xué)。鑒于人滋養(yǎng)干細(xì)胞（TSC）群體尚未建立，最近的研究采用從早孕胎盤中分離出的側(cè)群滋養(yǎng)細(xì)胞（TSC的候選物）來研究DNA甲基化在滋養(yǎng)層分化早期的作用機(jī)制[5]。與成熟的vCT相比，側(cè)群滋養(yǎng)細(xì)胞基因的甲基化在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、分化及多能性調(diào)節(jié)方面具有差異性。此外，vCT和EVT的基因甲基化組比較顯示，絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞獲得的侵襲能力可能與此有關(guān)。盡管大量證據(jù)表明，CpG甲基化參與了滋養(yǎng)細(xì)胞的分化，但它并不是唯一的調(diào)控過程。

胎盤植入的早期步驟讓人聯(lián)想到惡性腫瘤的侵襲特性，在癌細(xì)胞和胎盤組織的表觀基因組研究中顯示它們具有相似性，特別是整個基因組廣泛的低甲基化和CpG島的局灶性高甲基化。胎盤內(nèi)的低甲基化區(qū)域分布并不均勻，一般將這些區(qū)域稱為部分甲基化結(jié)構(gòu)域（PMDs），覆蓋了約40%的胎盤基因組[6]。與軀體組織相比，PMD中的胎盤基因傾向于具有組織特異性，并顯示出啟動子DNA的高甲基化和下調(diào)表達(dá)。通過對胎盤發(fā)育中的幾種抑制基因（APC、Maspin）啟動子的甲基化狀態(tài)研究，表明啟動子DNA甲基化調(diào)節(jié)這些抑制基因的表達(dá)，進(jìn)而影響滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移和侵襲能力。

1.2.2 胎盤發(fā)育中的ncRNA ncRNA定義為未翻譯成蛋白質(zhì)的RNA分子。ncRNA的類型包括轉(zhuǎn)移RNA（tRNA）、核糖體RNA（rRNA），miRNA，siRNA，piRNA，snoRNA，snRNA，exRNA，scaRNA和長ncRNA。這些分子在胎盤的發(fā)育、生理及病理學(xué)中都起到至關(guān)重要的作用。在這里，筆者將僅討論長鏈非編碼RNA（lncRNA）在胎盤發(fā)育表觀遺傳調(diào)控中的作用。

lncRNA是長度大于200個核苷酸的RNA，雖不編碼蛋白質(zhì)，但參與許多細(xì)胞事件，包括基因表達(dá)的調(diào)控，轉(zhuǎn)錄后修飾，表觀遺傳修飾，基因印跡和X染色體失活等[7]。它們通過結(jié)合其他RNA、蛋白質(zhì)或作為信號分子來干擾轉(zhuǎn)錄過程。通常單個lncRNA具有多種功能。lncRNA參與了滋養(yǎng)細(xì)胞功能的許多關(guān)鍵步驟，包括從增殖、浸潤、遷移到細(xì)胞周期的進(jìn)程。H19是最早發(fā)現(xiàn)的lncRNA之一[8]。H19是位于IGF2下游11號染色體上一個較大的印跡區(qū)域內(nèi)。H19和IGF2被相互印記，即對于H19，僅表達(dá)母親等位基因，而對于IGF2，僅表達(dá)父親等位基因，H19的表達(dá)受人胎盤中鋅指轉(zhuǎn)錄因子PLAGL1的調(diào)控[8-9]。已經(jīng)描述的H19的兩個主要功能是作為小RNA和蛋白質(zhì)結(jié)合的調(diào)節(jié)劑和作為miRNA mir-675的來源。H19在胎盤中的雙等位基因表達(dá)水平存在差異，在妊娠10周前，H19的表達(dá)主要限于母體等位基因。此外，H19的表達(dá)僅限于中間型滋養(yǎng)細(xì)胞和細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞，在人胎盤的合體滋養(yǎng)細(xì)胞中并未發(fā)現(xiàn)。滋養(yǎng)細(xì)胞中H19的下調(diào)可導(dǎo)致增殖和凋亡的抑制。許多其他lncRNA也參與了胎盤的發(fā)育，包括incRNA SPRY4-IT1，miR503HG，LINC00629，MEG3，MALAT1，RPAIN和TUG1[10]。當(dāng)然，這些IncRNA在胎盤發(fā)育過程中的具體功能仍需要進(jìn)一步研究。

1.2.3 胎盤發(fā)育中的組蛋白修飾 組蛋白修飾是通過酶修飾組蛋白的過程，包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等翻譯后修飾。目前對組蛋白修飾在人胎盤中的作用機(jī)制認(rèn)識較少，主要涉及對小鼠的研究。甲基化經(jīng)常發(fā)生在組蛋白H3和H4的特定賴氨酸與精氨酸殘基上。組蛋白賴氨酸甲基化可導(dǎo)致活化或抑制，這取決于其所處的位置。例如H3K9，H3K27和H4K20的甲基化被認(rèn)為是重要的“失活”標(biāo)記，而H3K4和H3K36的甲基化被認(rèn)為是“激活”標(biāo)記[11]。多數(shù)情況下，乙?；窃贜端保守的賴氨酸殘基中發(fā)生，也是修飾組蛋白的重要方法，例如組蛋白H3的賴氨酸殘基9和14以及組蛋白H4的賴氨酸殘基5、8、12和16在組蛋白乙酰化酶（HATs）作用下發(fā)生的乙?；Ｒ阴；ǔＥc染色質(zhì)的激活有關(guān)。反之，組蛋白脫乙?；福℉DAC）對賴氨酸殘基進(jìn)行脫乙酰基作用會導(dǎo)致染色質(zhì)凝聚和基因轉(zhuǎn)錄失活[12]。胎盤發(fā)育過程中組蛋白修飾的另一個例子是CREB結(jié)合蛋白（CBP）對組蛋白H2A和H2B的乙酰化作用。CBP作為一種乙酰轉(zhuǎn)移酶，在維持干細(xì)胞特性的同時，降低了小鼠滋養(yǎng)干細(xì)胞的侵襲性[13]。H3K9乙?；虷3K4甲基化的結(jié)合可激活Maspin，這是一種抑癌基因，與人類滋養(yǎng)層的運(yùn)動性和侵襲性呈負(fù)相關(guān)。

2 子癇前期的表觀遺傳改變

2.1 子癇前期胎盤中的甲基化改變 子癇前期發(fā)病原因之一是胎盤形成過程中DNA甲基化異常。與子癇前期相關(guān)的不同表觀遺傳變化中，DNA甲基化是最重要的因素。在子癇前期胎盤中，DNA甲基化的整體改變與母體血壓有關(guān)。Friso等[14]對RUNX3、LINE-1和HSD11B2基因DNA甲基化與子癇前期發(fā)病之間的關(guān)系做了相關(guān)綜述。HSD11B2基因編碼的11β羥基類固醇脫氫酶2型（11β-HSD2）通過抑制胎盤組織中鹽皮質(zhì)激素受體的激活，在血壓調(diào)節(jié)中起重要作用。與對照組相比，子癇前期組中RUNX3，LINE-1和HSD11B2基因的甲基化降低。Huang等[15]研究顯示胎盤細(xì)胞內(nèi)腺苷介導(dǎo)的DNA超甲基化改變了與子癇前期相關(guān)的胎盤基因表達(dá)。TET2作為一種酶，通過調(diào)節(jié)啟動子中-233 CpG和-712 CpG上的基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）啟動子去甲基化，在調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲中起關(guān)鍵作用。SPESP1是成功受精所必需的，對于啟動精子與卵子的融合至關(guān)重要。Yeung等[16]證實(shí)了子癇前期患者SPESP1啟動子CpG區(qū)的甲基化過高。NOX5是NADPH氧化酶家族的成員，是活性氧（ROS）的基本來源。ROS具有不同的作用，包括轉(zhuǎn)化，凋亡，增殖和分化，NOX5基因的高甲基化與妊娠期疾病有關(guān)。Yeung等[16]也證明了子癇前期中NOX5的CpG位點(diǎn)超甲基化。PE中Von Hippel Lindou（VHL）腫瘤抑制蛋白被下調(diào)，該蛋白對于胎盤的正常發(fā)育至關(guān)重要。Alahari等[17]指出，在早發(fā)型子癇前期中VHL基因富含CpG的區(qū)域中存在高甲基化，這些DNA甲基化改變可能與子癇前期胎盤環(huán)境異常有關(guān)。

2.2 子癇前期非編碼長鏈RNA 目前研究發(fā)現(xiàn)ncRNA的差異性表達(dá)可能導(dǎo)致子癇前期的發(fā)病，其中l(wèi)ncRNA在子癇前期中占主導(dǎo)地位。胎盤和蛻膜總RNA的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析可以鑒定子癇前期和對照組之間差異表達(dá)的lncRNA[18]。lncRNA通過不同的機(jī)制發(fā)揮作用，具體取決于特定的lncRNA，細(xì)胞類型和下游靶標(biāo)。在過去的幾年中，子癇前期中已鑒定出一些lncRNA作為潛在的調(diào)節(jié)劑，其中TUG1，PVT1和DIAPH2-AS1具有相同的作用機(jī)制[19]。lncRNA TUG1在子癇前胎盤中被下調(diào)。通過對TUG1下調(diào)的滋養(yǎng)細(xì)胞細(xì)胞系（JEG3和HTR-8/SVneo）的研究，結(jié)果表明TUG1的下調(diào)會影響細(xì)胞的增殖和生長，遷移和侵襲，同時會增加細(xì)胞凋亡。另一個在子癇前期胎盤中強(qiáng)烈下調(diào)的是lncRNA PVT1，其下調(diào)對滋養(yǎng)層細(xì)胞系的增殖產(chǎn)生負(fù)面影響，并增加其凋亡[20]。研究發(fā)現(xiàn)PVT1將（組蛋白修飾因子增強(qiáng)子）EZH2募集到轉(zhuǎn)錄因子ANGPTL4的啟動子上，通過抑制性染色質(zhì)標(biāo)記物的增加來驅(qū)動EZH2的抑制。Feng等[21]發(fā)現(xiàn)子癇前期胎盤中的lncRNA DIAPH2-AS1與轉(zhuǎn)錄因子HOXD8一起被上調(diào)。在缺氧條件下，轉(zhuǎn)錄因子HOXD8被上調(diào)并誘導(dǎo)lncRNA DIAPH2-AS1的表達(dá)。DIAPH2-AS1通過改變啟動子中染色質(zhì)的修飾狀態(tài)，從而降低組蛋白H3的甲基化。

2.3 子癇前期的組蛋白修飾 某研究發(fā)現(xiàn)HIF-KDM3A-MMP12信號級聯(lián)在大鼠胎盤和人胎盤細(xì)胞中具有促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲和誘導(dǎo)子宮螺旋動脈重塑的作用。缺氧環(huán)境刺激HIF激活和KDM3A表達(dá)，這反過來將使基因的組蛋白甲基化狀態(tài)發(fā)生改變，從而促進(jìn)侵襲性滋養(yǎng)細(xì)胞譜系的發(fā)育和組織重塑，如滋養(yǎng)細(xì)胞衍生的MMP12激活。缺氧也會影響組蛋白脫甲基酶JMJD6（含有Jumonji結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)6），與對照組相比，JMJD6脫甲基酶活性在子癇前期胎盤中顯著降低[22]。最近，在子癇前期胎盤中研究了HDACs的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞中僅HDAC9在mRNA和蛋白水平均被下調(diào)，敲除HTR-8/SVneo細(xì)胞中的HDAC9可抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞遷移和侵襲[23]。

3 總結(jié)

近年來，越來越多的研究顯示表觀遺傳學(xué)在胎盤發(fā)育調(diào)節(jié)中的作用及其對胎盤病理學(xué)的潛在影響，但仍然缺乏關(guān)于這些表觀遺傳修飾如何與基因表達(dá)相關(guān)的精確描述。最近的研究已經(jīng)開始揭示表觀遺傳學(xué)如何參與胎盤發(fā)育中重要過程的調(diào)控。如果研究胎盤不同細(xì)胞類型的表觀遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)新技術(shù)，無疑將極大地增進(jìn)人們對胎盤表觀遺傳學(xué)的了解。總體而言，對子癇前期在胎盤水平的表觀遺傳調(diào)控的理解可以提供新的生物標(biāo)志物和治療靶標(biāo)，以改善對這種疾病的控制。

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（收稿日期：2020-02-05） （本文編輯：姬思雨）