任航空 段李明 黃大業(yè) 張建華 嚴文 張翠云

肺結(jié)核的治療過程中并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核在臨床工作中較為常見，而頸部淋巴結(jié)結(jié)核(cervical lymphatic tuberculosis)往往需要手術(shù)治療，使得原本病程較長的肺結(jié)核治療變得更棘手。目前，對淋巴結(jié)結(jié)核治療的文獻較多[1]，但初治繼發(fā)性肺結(jié)核的治療過程中并發(fā)淋巴結(jié)結(jié)核的危險因素分析較少。本研究以357例住院及出院后隨診初治繼發(fā)性肺結(jié)核患者為研究對象，對并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核患者進行相關(guān)的危險因素分析，以期為肺結(jié)核病治療過程中預防頸部淋巴結(jié)結(jié)核的發(fā)生提供理論支持。

對象和方法

一、定義與診斷

初治繼發(fā)性肺結(jié)核是指結(jié)核分枝桿菌初次感染后(多在兒童時期)體內(nèi)潛伏病灶中的結(jié)核分枝桿菌重新繁殖，引起的病灶復燃或再次感染外界結(jié)核分枝桿菌而發(fā)病，發(fā)病后首次按治療標準進行診治者稱為初治繼發(fā)性肺結(jié)核患者。參照《臨床結(jié)核病學》[2]的標準進行綜合診斷，初治繼發(fā)性肺結(jié)核的確診標準為：依據(jù)患者臨床癥狀、體征及胸部CT表現(xiàn)，以及病原學診斷結(jié)果；頸部淋巴結(jié)結(jié)核的確診標準為：依據(jù)患者臨床癥狀與體征、頸部B型超聲(簡稱“B超”)檢查并穿刺活檢，穿刺組織標本病理學檢查結(jié)果為結(jié)核性肉芽腫或穿刺抽吸膿液標本結(jié)核分枝桿菌分子生物學檢測陽性，均可確診為頸部淋巴結(jié)結(jié)核。

二、研究對象與分組

收集2018年12月至2020年7月于西安市胸科醫(yī)院住院確診的398例初治繼發(fā)性肺結(jié)核患者為研究對象，依據(jù)排除標準剔除年齡<14歲者5例，患有精神疾病不能配合治療者3例，HIV檢測陽性者1例，痰標本培養(yǎng)為非結(jié)核分枝桿菌者3例，治療后失訪者29例，最終納入357例。357例患者治療過程中并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核57例(簡稱“并發(fā)組”)；未并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核300例(簡稱“未并發(fā)組”)。357例研究對象中，男160例，女197例；年齡范圍14～72歲。并發(fā)組中，年齡中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1，Q3)]為30(26，38)歲，其中14～<44歲年齡組有40例，≥44歲年齡組有17例。未并發(fā)組中，年齡M(Q1，Q3)為39(32，48)歲，其中14～<44歲年齡組有198例，≥44歲年齡組有102例。本次研究對象均為初治繼發(fā)性肺結(jié)核規(guī)范用藥患者，初治肺結(jié)核患者采用短程化療方案2H-R-Z-E/4H-R[3]。并發(fā)組57例患者均在6個月化療過程中并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核；而淋巴結(jié)結(jié)核化療的專家推薦方案為強化期2～3個月的H-R-E-Z，鞏固期為H-R-E，總療程至少1年[2-3]。通過對納入患者病史的調(diào)查，將常見的可能影響因素“年齡、性別、口腔黏膜炎、免疫抑制劑的使用、上呼吸道感染、肺結(jié)核患病時間、痰菌陰轉(zhuǎn)情況”納入擬分析的因素。

三、納入和排除標準

納入標準：(1)年齡≥14歲；(2)符合初治繼發(fā)性肺結(jié)核診斷標準；(3)可耐受異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇抗結(jié)核治療方案；(4)治療過程中未出現(xiàn)明顯藥品不良反應；(5)治療過程中規(guī)律服藥，未因任何原因中斷抗結(jié)核藥品治療；(6)作息規(guī)律，營養(yǎng)均衡。

排除標準：(1)并發(fā)嚴重心、腦、肝、腎等器官疾病，無法進行抗結(jié)核藥品治療；(2)HIV檢測陽性；(3)年齡<14歲；(4)非結(jié)核分枝桿菌感染；(5)糖尿病；(6)營養(yǎng)不良；(7)失眠癥；(8)治療過程中失訪；(9)初治耐藥肺結(jié)核。

四、研究方法

通過對并發(fā)組與未并發(fā)組的各類因素進行分析，了解初治繼發(fā)性肺結(jié)核患者并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核的危險因素。

1.各類因素的設(shè)置：性別、年齡、肺結(jié)核患病時間是一般特征中最具差異的因素，口腔黏膜炎、上呼吸道感染、使用免疫抑制劑、痰菌陰轉(zhuǎn)情況是頸部淋巴結(jié)結(jié)核發(fā)病前明顯的異常因素，因此將這7個因素納入分析。分析兩組患者性別、年齡[依據(jù)世界衛(wèi)生組織[4]標準將患者年齡分為青少年組(14～<44歲)和中老年組(≥44歲)]、肺結(jié)核患病時間、發(fā)生口腔黏膜炎、發(fā)生上呼吸道感染、使用免疫抑制劑、痰菌陰轉(zhuǎn)情況等7個因素在兩組間的占比情況。肺結(jié)核患病時間是指患者自出現(xiàn)結(jié)核中毒癥狀至結(jié)核門診首次就診的時間；口腔黏膜炎即口腔潰瘍，多發(fā)生于口腔黏膜、牙齦、舌體上下與側(cè)面及咽喉部，潰瘍面大如黃豆、小如米粒；上呼吸道感染包括普通感冒、流行性感冒(簡稱“流感”)、病毒性咽炎、喉炎、皰疹性咽峽炎、咽結(jié)膜熱、細菌性咽-扁桃腺炎。

2.臨床資料的采集及隨訪終點：納入研究的患者均由主管醫(yī)生及護理人員采集臨床資料，臨床資料采集后醫(yī)護雙方再次核實患者資料，確保收集資料的準確性。納入患者的治療均采用初治肺結(jié)核化療方案，療程至少6個月，之后在門診進行隨訪，詳細記錄患者的用藥不良反應、治療方案調(diào)整情況，以及治療后臨床癥狀變化等。住院或隨診患者定期進行胸部CT、頸部B超或頸部CT復查，并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核的患者，如繼續(xù)用藥2周頸部包塊無縮小趨勢或形成膿腫，需要行手術(shù)治療。隨訪終點為肺結(jié)核治愈，如出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)結(jié)核，隨訪終點為肺結(jié)核和頸部淋巴結(jié)結(jié)核均治愈。

五、統(tǒng)計學處理

應用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用構(gòu)成比(%)表示，組間差異采用χ2檢驗。年齡、性別、發(fā)生口腔黏膜炎、發(fā)生上呼吸道感染、使用免疫抑制劑、肺結(jié)核患病時間、痰菌陰轉(zhuǎn)情況等7項因素對并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核的影響采用單因素分析和多因素logistic回歸分析；以并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核作為因變量，以前進法篩選變量，所有自變量均以二元分類進行分析，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。各類變量的賦值見表1。

表1 多因素分析中各類變量的賦值情況

結(jié) 果

一、 單因素分析結(jié)果

未并發(fā)組和并發(fā)組，對年齡、性別、肺結(jié)核患病時間、使用免疫抑制劑等因素的組間差異進行χ2檢驗，χ2值分別為0.376、0.547、0.397、0.115，P值分別為0.540、0.459、0.529、0.735。未并發(fā)組和并發(fā)組發(fā)生口腔黏膜炎者分別為35例(11.7%)和26例(45.6%)，未發(fā)生口腔黏膜炎者分別為265例(88.3%)和31例(54.4%)；發(fā)生口腔黏膜炎者在入組總例數(shù)中的占比為17.1%(61/357)。未并發(fā)組和并發(fā)組發(fā)生上呼吸道感染者分別為49例(16.3%)和21例(36.8%)，未發(fā)生上呼吸道感染者分別為251例(83.7%)和36例(63.2%)；發(fā)生上呼吸道感染者在入組總例數(shù)中的占比為19.6%(70/357)，發(fā)生上呼吸道感染者并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核的占比為30.0%(21/70)。未并發(fā)組和并發(fā)組痰菌陽性者分別為58例(19.3%)和39例(68.4%)，痰菌陰性者分別為242例(80.7%)和18例(31.6%)；痰菌陽性患者在入組總例數(shù)中的占比為27.2%(97/357)。綜上，年齡、性別、肺結(jié)核患病時間及使用免疫抑制劑與并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核間無相關(guān)性(P值均>0.05)。而發(fā)生口腔黏膜炎、上呼吸道感染是初治繼發(fā)性肺結(jié)核并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核的危險因素(P值均<0.05)；痰菌陽性患者在肺結(jié)核治療過程中并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核的概率較高(P<0.05)(表2)。

二、多因素分析結(jié)果

將上述單因素分析中的7項因素納入多因素logistic回歸進行分析，結(jié)果顯示，發(fā)生口腔黏膜炎、上呼吸道感染及痰菌陽性是初治肺結(jié)核治療過程中并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核的危險因素(表3)。

表2 357例初治繼發(fā)性肺結(jié)核患者并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核的單因素分析

表3 357例初治繼發(fā)性肺結(jié)核患者并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核的多因素logistic回歸分析

討 論

肺結(jié)核治療過程中并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核多有報道[5]。WHO[6]《2019年全球結(jié)核病報告》評估，我國每年新發(fā)結(jié)核病患者86萬例，占全球總結(jié)核病患者的9%，是全球30個結(jié)核病高負擔國家之一。目前，我國每年約有3.8萬例患者死于結(jié)核病，中西部地區(qū)更甚[7]。頸部淋巴結(jié)結(jié)核是結(jié)核分枝桿菌入侵頸部引起的一種淋巴結(jié)病變[8]，淋巴結(jié)結(jié)核是肺外結(jié)核中最常見的一種，占肺外結(jié)核的20.3%～50.0%[9]，以頸部最多見[10]。其感染途徑或來自口腔、咽喉的感染灶，或來自于肺門淋巴結(jié)結(jié)核的傳播，偶見血液傳播。姚嵐和肖和平[11]對頸部淋巴結(jié)結(jié)核發(fā)生膿腫的危險因素進行了分析研究，認為抗結(jié)核治療不規(guī)范、腫大淋巴結(jié)直徑≥2 cm及年齡≤45歲為發(fā)生結(jié)核性膿腫的獨立危險因素；而王直等[1]對頸部淋巴結(jié)的外科治療效果的相關(guān)因素進行分析，認為病灶最大直徑≥3 cm、淋巴結(jié)受累范圍≥2組及耐多藥是影響術(shù)后療效不佳的危險因素。本研究對初治繼發(fā)性肺結(jié)核患者并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核的危險因素進行了分析探討。

筆者發(fā)現(xiàn)，初治肺結(jié)核的治療過程中，雖然肺部病灶在吸收，但部分患者并發(fā)了頸部淋巴結(jié)結(jié)核。肺結(jié)核的治療是全身性的抗結(jié)核藥品治療，為何在進行化療的同時會并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核？因此，哪些因素對初治繼發(fā)性肺結(jié)核在治療過程中產(chǎn)生影響而致使并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核，成為本次研究的目的。在本次研究中，筆者試圖尋找一些引起并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核的影響因素，希望通過對這些影響因素的分析和控制，達到預測初治肺結(jié)核的治療效果、降低頸部淋巴結(jié)結(jié)核發(fā)生率、提高治療效果的目的。通過現(xiàn)階段的研究結(jié)果，篩選出3個影響患者并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核的高危因素，對于預防初治繼發(fā)性肺結(jié)核患者治療過程中并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核有一定臨床意義。其中，對口腔黏膜炎的預防包括及時進行齲齒的治療，使用有殺菌作用的口腔含片，定期清理口腔，保持口腔衛(wèi)生。對上呼吸道感染的預防包括避免受涼及過多出入人流量大的場所，患者必須要外出時提倡佩戴口罩；同時，在流感高發(fā)季節(jié)，患者應該預先接種流感疫苗。對于治療后痰菌陽性的患者，應該盡早使用安全有效的抗結(jié)核藥品，并且按照藥物敏感性試驗結(jié)果隨時調(diào)整化療方案；否則，結(jié)核分枝桿菌隨著痰液上行至咽喉部和口腔，進而有可能通過咽喉部或口腔破損黏膜感染頸部淋巴系統(tǒng)。多因素分析結(jié)果提示，痰菌陽性與初治繼發(fā)性肺結(jié)核患者并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核有明顯相關(guān)性。因此，減少痰菌陽性患者痰量的化痰治療在預防并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核方面顯得尤為重要；如長期痰涂片及培養(yǎng)陽性，應考慮是否需要調(diào)整抗結(jié)核藥品劑量或者化療方案，盡早使痰菌轉(zhuǎn)陰。如發(fā)現(xiàn)有氣管內(nèi)膜結(jié)核，要在按照病情掌握適應證的情況下，積極行氣管鏡冷凍治療并聯(lián)合鏡下局部給藥治療[12-13]，以促進支氣管內(nèi)膜的修復。

本次研究結(jié)果顯示，性別、年齡、使用免疫抑制劑、肺結(jié)核患病時間與并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核無明顯相關(guān)性。有文獻報道，單純頸部淋巴結(jié)結(jié)核好發(fā)于兒童和青少年，以女性居多[14-16]；楊澄清等[17]研究也發(fā)現(xiàn)，頸部淋巴結(jié)結(jié)核好發(fā)于年輕女性，而于佳佳等[18]研究表明，肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核的風險女性高于男性，并呈現(xiàn)出隨著年齡的增長而降低的趨勢；但本次研究可能因為所納入患者均為初治繼發(fā)性肺結(jié)核且并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核的患者有限，性別和年齡不足以引起兩組患者間的差異有統(tǒng)計學意義。使用免疫抑制劑將導致易感肺結(jié)核及其他部位結(jié)核[19]；但本次研究結(jié)果顯示，是否使用免疫抑制劑兩組患者間比較差異無統(tǒng)計學意義，說明使用免疫抑制劑與是否并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核無明顯相關(guān)性。肺結(jié)核患病時間兩組間差異無統(tǒng)計學意義，說明是否并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核與肺結(jié)核患病時間之間沒有明顯關(guān)聯(lián)性。

之前已經(jīng)有文獻報道，口腔黏膜病容易引起不同種類的細菌感染[20]，口腔黏膜病包括牙周炎、口腔潰瘍、咽喉炎等，牙周炎的病因主要有牙菌斑生物膜的微生物感染、咬合損傷、發(fā)育異?；蚪馄嗜毕荩约碍h(huán)境因素及后天因素(如吸煙)等。而筆者對納入的357例初治繼發(fā)性肺結(jié)核患者的病史采集過程中發(fā)現(xiàn)，61例(17.1%)患者在治療過程中有口腔黏膜炎的病史。因此，筆者采用口腔黏膜炎作為評估患者危險因素之一；多因素分析結(jié)果顯示，口腔黏膜炎與初治繼發(fā)性肺結(jié)核患者并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核之間有明顯相關(guān)性。本次研究發(fā)現(xiàn)，納入的357例患者中上呼吸道感染者為70例(19.6%)，而上呼吸道感染中并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核患者占30.0%；多因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上呼吸道感染與并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核之間有明顯相關(guān)性。可能與咽喉部黏膜損傷，結(jié)核分枝桿菌可以沿損傷部位黏膜入侵淋巴系統(tǒng)，導致淋巴結(jié)結(jié)核的發(fā)生有關(guān)；之所以結(jié)核分枝桿菌侵犯淋巴系統(tǒng)的患者比例較高，可能與淋巴液是結(jié)核分枝桿菌的天然培養(yǎng)基而有助于結(jié)核分枝桿菌繁殖有關(guān)[8]。

本研究的不足之處在于樣本量偏少，納入的指標有限，需在今后的臨床工作中發(fā)掘更多的可能因素，研究所得結(jié)果將更具說服力。

綜上所述，口腔黏膜炎、上呼吸道感染、痰菌持續(xù)陽性與初治繼發(fā)性肺結(jié)核并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核間存在明顯相關(guān)性，可作為肺結(jié)核患者治療過程中并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核的危險因素而予以關(guān)注，盡早采取有力措施進行預防。