韓露

(商丘市中心醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河南 商丘 476000)

2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)發(fā)病率較高，占全部糖尿病的90%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，糖尿病患者中肥胖者占24.3%[1]。體質(zhì)量增加是T2DM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，T2DM合并肥胖會(huì)增加血糖控制的難度[2]。甘精胰島素雖可控制血糖水平，抑制疾病的進(jìn)展，避免持續(xù)高血糖狀態(tài)誘發(fā)的大血管和微血管病變，但胰島素治療易增加患者體質(zhì)量，整體效果欠佳。胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)類似物對(duì)胰腺β細(xì)胞、大腦、肝、胃腸道均具有一定作用，能促胰島素分泌，減少肝糖原輸出，延緩胃排空。本研究從血糖控制及肥胖改善情況等方面分析利拉魯肽與甘精胰島素聯(lián)合應(yīng)用于T2DM肥胖患者的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)商丘市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。選取2018年1月至2019年4月商丘市中心醫(yī)院收治的72例T2DM合并肥胖患者，根據(jù)簡(jiǎn)單隨機(jī)化法分為聯(lián)合組和胰島素組。胰島素組36例，男16例，女20例；年齡48～68歲，平均(57.38±4.65)歲；T2DM病程2～11 a，平均(5.37±1.40)a；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為27～32 kg·m-2，平均(29.87±0.91)kg·m-2。聯(lián)合組36例，男17例，女19例；年齡47～68歲，平均(56.13±4.01)歲；T2DM病程2～10 a，平均(5.16±1.31)a；BMI為27～33 kg·m-2，平均(30.04±1.01)kg·m-2。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)血糖監(jiān)測(cè)、胰島素水平檢測(cè)及臨床確診為T2DM；②BMI≥28 kg·m-2；③無T2DM急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥；④近期未服用過減肥藥物；⑤無心、腦、腎血管疾病；⑥無高血壓；⑦一般資料完整；⑧無免疫功能障礙。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合用藥適應(yīng)證；②其他類型糖尿?。虎刍加?型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征；④長期口服糖皮質(zhì)激素、甲狀腺功能減退等其他原因所致肥胖；⑤存在原發(fā)性或繼發(fā)性嚴(yán)重溝通障礙；⑥既往有甲狀腺髓樣癌史或家族史；⑦合并感染；⑧3個(gè)月內(nèi)改變治療方案。

1.3 治療方法兩組均接受運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)、飲食干預(yù)、二甲雙胍等常規(guī)措施對(duì)癥干預(yù)。胰島素組接受甘精胰島素(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20173001)皮下注射治療，每次0.2 U·kg-1，每晚睡前1次。聯(lián)合組在胰島素組基礎(chǔ)上接受GLP-1類似物利拉魯肽(Novo Nordisk A/S，批準(zhǔn)文號(hào)S20160004)治療，于早餐前皮下注射，起始劑量每次0.6 mg，每日1次，若患者無明顯不良反應(yīng)，可增加藥物劑量至每次1.2 mg，每日1次。兩組均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1療效 治療3個(gè)月后評(píng)估治療效果。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：(1)顯效，即治療3個(gè)月后臨床癥狀較治療前顯著改善，體質(zhì)量明顯降低，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平降低幅度>30%；(2)緩解，即治療3個(gè)月后臨床癥狀較治療前明顯改善，體質(zhì)量有所降低，HbA1c降低幅度10%～30%；(3)無效，即治療3個(gè)月后臨床癥狀與治療前相比無明顯變化，體質(zhì)量無明顯改善，HbA1c降低幅度<10%。將顯效、緩解計(jì)入總有效。

1.4.2血糖水平 分別于治療前和治療后檢測(cè)患者空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2 h PG)、HbA1c水平。采集患者空腹靜脈血3 mL，采用免疫比濁法測(cè)定HbA1c水平；另取空腹和餐后2 h靜脈血5 mL，采用北京泰林東方商貿(mào)有限公司生產(chǎn)的日立7 600全自動(dòng)生化分析儀，以葡萄糖氧化酶法檢測(cè)FBG、2 h PG水平(檢測(cè)試劑盒由四川邁克生物科技股份有限公司提供)。嚴(yán)格按照檢測(cè)儀器和檢測(cè)試劑盒說明書執(zhí)行具體操作。

1.4.3肥胖改善情況 于治療前和治療后測(cè)量?jī)山M患者治療前后BMI、腰圍。

1.4.4低血糖 記錄治療期間低血糖發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 療效聯(lián)合組總有效率高于胰島素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者療效比較(n，%)

2.2 血糖水平治療后聯(lián)合組患者FBG、2 h PG、HbA1c水平低于胰島素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

2.3 肥胖改善情況治療后聯(lián)合組BMI低于胰島素組，腰圍小于胰島素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表2 兩組患者血糖水平比較

表3 兩組患者肥胖改善情況比較

2.4 低血糖發(fā)生率聯(lián)合組發(fā)生低血糖者1例，低血糖發(fā)生率為2.78%(1/36)；胰島素組發(fā)生低血糖者6例，低血糖發(fā)生率為16.67%(6/36)。聯(lián)合組低血糖發(fā)生率低于胰島素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.956，P=0.047)。

3 討論

T2DM合并肥胖患者心腦血管等不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，甘精胰島素能模擬人體生理性基礎(chǔ)胰島素分泌，用藥后持續(xù)發(fā)揮藥效，無明顯峰值，可在控制血糖基礎(chǔ)上降低低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但長期使用胰島素強(qiáng)化降糖會(huì)導(dǎo)致體質(zhì)量增加，加重肥胖程度。針對(duì)T2DM合并肥胖患者積極探討一種合理治療方案，對(duì)提高降糖效果，改善預(yù)后尤為關(guān)鍵[3-4]。

利拉魯肽屬于臨床常用GLP-1類似物，能增加β細(xì)胞數(shù)量，抑制α細(xì)胞數(shù)量，通過雙向調(diào)節(jié)胰島功能達(dá)到抑制胰高血糖素分泌的作用。同時(shí)，利拉魯肽能減輕胰島內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，減輕胰島素抵抗，并可促使胰島素原轉(zhuǎn)化為胰島素，增強(qiáng)胰島素活性[5-7]。利拉魯肽與甘精胰島素聯(lián)用可發(fā)揮系統(tǒng)作用，模擬人體生理性基礎(chǔ)胰島素分泌，改善胰島β細(xì)胞功能，增加胰島素活性，提高臨床血糖水平控制效果。本研究針對(duì)T2DM合并肥胖患者采用GLP-1類似物與甘精胰島素聯(lián)合療法，結(jié)果顯示聯(lián)合組總有效率高于胰島素組，提示二者聯(lián)合可提高療效。同時(shí)，本研究中治療后聯(lián)合組患者FBG、2 h PG、HbA1c水平均低于胰島素組，與金康等[8]研究結(jié)果一致。

在此基礎(chǔ)上，本研究進(jìn)一步觀察兩組肥胖改善情況，發(fā)現(xiàn)治療后聯(lián)合組BMI較胰島素組低，腰圍較胰島素組小。利拉魯肽能減輕脂毒性和內(nèi)臟脂肪浸潤，激活下丘腦中樞GLP-1受體，產(chǎn)生負(fù)反饋抑制食欲作用，繼而減少食物攝取量，可延長胃排空時(shí)間，減輕饑餓感并良性循環(huán)，達(dá)到改善肥胖目的。此外，本研究數(shù)據(jù)表明，聯(lián)合組低血糖發(fā)生率低于胰島素組，提示GLP-1類似物與甘精胰島素聯(lián)合治療可降低低血糖發(fā)生率，其原因在于在血糖水平較低情況下，利拉魯肽能抑制、減少胰島素分泌，但不會(huì)對(duì)胰高糖素分泌產(chǎn)生不良影響，有效降低低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，在甘精胰島素治療T2DM合并肥胖患者的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽，可提高療效，能有效降低血糖水平，減輕肥胖程度，并能降低低血糖發(fā)生率，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。