崔玉榮，范文強(qiáng)

(新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，河南 新鄉(xiāng) 453000)

混合性結(jié)締組織病(mixed connective tissue disease，MCTD)是一種以雷諾現(xiàn)象、手指腫脹為最常見癥狀的風(fēng)濕性疾病，抗U1RNP抗體多為陽性，臨床可見系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、多發(fā)性肌炎等多種結(jié)締組織病混合表現(xiàn)[1]。冷球蛋白血癥(cryoglobulinemia，CG)是一種累及小或中等大小動(dòng)靜脈的血管炎，由抗原、冷球蛋白及補(bǔ)體復(fù)合物在血管壁沉積引起[2]。混合型冷球蛋白血癥性血管炎主要見于丙型肝炎病毒感染及自身免疫性疾病，主要臨床癥狀包括可觸性紫癜、關(guān)節(jié)痛及乏力三聯(lián)征[3-4]。MCTD與 CG有相似的臨床表現(xiàn)，目前尚無二者同時(shí)發(fā)生的報(bào)道，為更好地總結(jié)MCTD合并CG的臨床特征，本研究回顧性分析3例該類患者的臨床資料，并就其診治情況及預(yù)后進(jìn)行探討。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象以2015年11月至2016年2月在新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院治療的3例MCTD合并CG患者為研究對(duì)象，所有患者均為女性，平均年齡為42歲，3例患者均出現(xiàn)雙手雷諾現(xiàn)象伴乏力，其中2例出現(xiàn)指端潰爛。1例患者伴發(fā)熱、胸悶、干咳，肺部聽診可聞及velcro啰音，胸部CT提示雙肺底肺間質(zhì)病變并感染。1例患者出現(xiàn)口周及舌尖麻木、四肢末端發(fā)涼伴麻木。3例患者抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)均為高滴度顆粒型陽性，自身抗體檢測(cè)顯示U1RNP/SM抗體陽性。

1.2 冷球蛋白檢測(cè)方法與判定標(biāo)準(zhǔn)用已預(yù)熱的采血裝置采集患者外周血并迅速轉(zhuǎn)移至37 ℃保溫箱中溫育，6 h后將標(biāo)本放入離心機(jī)中離心(2 500 r·min-1，10 min)，取上清液各1 mL至2支wintrobe管中，分別置于4 ℃冰箱與37 ℃保溫箱中。每天觀察兩管，冷環(huán)境下血清有沉淀產(chǎn)生而溫箱中血清無沉淀且將wintrobe管置于37 ℃環(huán)境中沉淀復(fù)溶者為冷球蛋白陽性。通過酶標(biāo)儀對(duì)蛋白進(jìn)行定量分析。觀察7 d，無沉淀產(chǎn)生者為冷球蛋白陰性。

2 結(jié)果

2.1 一般資料3例患者血清標(biāo)本分別于第2、3、4天出現(xiàn)沉淀，且置于37 ℃時(shí)沉淀溶解。應(yīng)用酶標(biāo)儀進(jìn)行定量檢測(cè)，結(jié)果其質(zhì)量濃度分別為1.313、1.171、1.314 g·L-1。見表1。

2.2 治療與隨訪3例患者均接受糖皮質(zhì)激素(每天1 mg·kg-1)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(每2周0.4 g)治療。治療效果：3例患者乏力癥狀均改善；雷諾現(xiàn)象發(fā)作次數(shù)較治療前減少，每次發(fā)作時(shí)間均縮短，指端潰爛愈合；口周麻木及肢端發(fā)涼、麻木癥狀減輕；肺間質(zhì)纖維化未進(jìn)展。門診規(guī)律隨訪，患者癥狀持續(xù)改善，糖皮質(zhì)激素逐漸減量至停用，環(huán)磷酰胺應(yīng)用6個(gè)月后以硫酸羥氯喹替代。平均隨訪29個(gè)月，癥狀持續(xù)改善。

表1 3例患者一般資料及檢測(cè)結(jié)果

3 討論

自身免疫性疾病與CG有相似的發(fā)病機(jī)制，即免疫介導(dǎo)補(bǔ)體活化，免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致系統(tǒng)性小血管炎。常見的臨床表現(xiàn)主要有雷諾現(xiàn)象、皮膚紫癜或潰爛、關(guān)節(jié)痛、肺功能損傷、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致出血，如肺出血或腦出血[5-7]。自身免疫性疾病合并CG的報(bào)道并不少見，其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Rhupus綜合征、自身免疫性溶血性貧血、舍格倫綜合征等合并CG的報(bào)道較多，尚無MCTD合并CG的報(bào)道[8-9]。

通過復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)CG患者最常見的病理表現(xiàn)為血管炎，與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、舍格倫綜合征等自身免疫性疾病相比，CG免疫活動(dòng)較單一，目前未發(fā)現(xiàn)CG發(fā)病過程中有特異性自身抗體的表達(dá)，亦未發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞樣受體、B細(xì)胞受體等免疫信號(hào)通路的活化。臨床診斷CG的方法相對(duì)單一，通常為在患者出現(xiàn)皮膚網(wǎng)狀青斑、雷諾現(xiàn)象或在患者關(guān)節(jié)炎合并雷諾現(xiàn)象不能找到病因時(shí)考慮診斷為CG，主要通過冷纖維及冷球蛋白的檢測(cè)進(jìn)行確診。

本文報(bào)道的3例患者均符合MCTD及CG診斷。3例患者雷諾現(xiàn)象突出，部分患者出現(xiàn)指端壞死，1例患者出現(xiàn)肺間質(zhì)病變及周圍神經(jīng)病變，這提示MCTD合并CG以損傷指端小血管為主，肺及神經(jīng)系統(tǒng)亦受累，與Terrier等[10]的研究結(jié)果相似。既往有報(bào)道認(rèn)為腎臟是自身免疫性疾病及CG最常累及的器官，與之不同的是，本報(bào)道中3例患者均未見腎功能損害，考慮可能原因有：(1)CG是否會(huì)誘發(fā)腎小球腎炎與其冷球蛋白成分有關(guān)，單克隆IgG構(gòu)成的冷球蛋白遠(yuǎn)比單克隆IgM容易損害腎臟[10]；(2)腎臟的解剖位置離大血管較近，血流豐富，溫度較指/趾端高，冷球蛋白不易析出；(3)本文所納入病例較少，需繼續(xù)對(duì)更多病例進(jìn)行觀察。

血清冷球蛋白定性檢測(cè)陽性和(或)定量實(shí)驗(yàn)>0.05 g·L-1即可診斷CG，本文中3例患者血清中CG水平均較高。盡管冷球蛋白水平與疾病的嚴(yán)重程度僅有較弱的相關(guān)性，但是在治療CG導(dǎo)致的腎損害及神經(jīng)系統(tǒng)等損傷時(shí)早期行血漿置換治療以降低冷球蛋白水平，減少免疫復(fù)合物沉積，可取得良好的治療效果。混合性CG檢出時(shí)間大多在3～7 d，本文中冷球蛋白平均檢出時(shí)間為3 d。CG檢出時(shí)間與其類型有關(guān)，出現(xiàn)較早的混合型CG以Ⅲ型多見，為多克隆IgM，隨著時(shí)間延長出現(xiàn)單克隆IgM，即轉(zhuǎn)變?yōu)棰蛐虲G[11]。未進(jìn)行免疫固定電泳明確CG分型是本研究的不足之處，在日后工作中將進(jìn)一步完善相關(guān)檢查。

該類患者的治療主要在于抗感染及免疫抑制。糖皮質(zhì)激素具有抗感染及免疫抑制作用，對(duì)于輕中度紫癜、乏力、關(guān)節(jié)腫痛患者，采用低劑量的糖皮質(zhì)激素即可促進(jìn)免疫復(fù)合物的清除。對(duì)于腎臟受累、皮膚潰瘍、神經(jīng)病變以及存在廣泛血管炎的患者，應(yīng)用中等或大劑量糖皮質(zhì)激素治療。細(xì)胞毒性藥物可通過抑制B細(xì)胞增殖，抑制冷球蛋白的產(chǎn)生，其中最常用及最有效的細(xì)胞毒性藥物是環(huán)磷酰胺。由于環(huán)磷酰胺有可能導(dǎo)致毒性反應(yīng)，對(duì)于長期服用的患者應(yīng)監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝、腎功能。麥考酚酯作為肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑，可通過阻斷鳥嘌呤核苷酸的合成，選擇性抑制淋巴細(xì)胞增殖，是可用于替代環(huán)磷酰胺的低毒性藥物。此外，抗B淋巴細(xì)胞增殖的CD20單抗可有效緩解CG所致的腎小球腎炎、皮膚血管炎、感覺及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，且已有多項(xiàng)臨床研究報(bào)道[12-13]。血漿置換或雙重血漿濾過治療可清除血漿中的冷球蛋白[14]，對(duì)改善臨床癥狀有益處。干細(xì)胞移植作為目前風(fēng)濕免疫科新興的治療手段也可用于CG的治療[15]，其他支持性治療包括保暖、抗血栓、糾正貧血、營養(yǎng)支持等。

本文中3例患者均接受中等劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，門診規(guī)律隨訪，患者乏力癥狀基本緩解，雷諾現(xiàn)象減輕，指端潰爛愈合。定期行胸部CT檢查，未發(fā)現(xiàn)肺間質(zhì)病變進(jìn)展。根據(jù)病情逐漸減停糖皮質(zhì)激素，序貫采用硫酸羥氯喹、艾拉莫得等相對(duì)緩和的免疫抑制劑治療，定期隨訪，3例患者病情均未復(fù)發(fā)，提示該類患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)好，環(huán)磷酰胺可作為緩解期用藥，后續(xù)可應(yīng)用硫酸羥氯喹、艾拉莫得等改善病情的抗風(fēng)濕藥物維持治療。

本研究為回顧性臨床總結(jié)，病例數(shù)少，如能進(jìn)行多中心及前瞻性的研究有助于更加深入地了解MCTD合并CG的臨床特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸。另外，因病例較少，目前治療經(jīng)驗(yàn)相對(duì)不足，隨著在臨床工作中對(duì)血漿置換技術(shù)及各種生物制劑應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的積累，在日后工作中可根據(jù)患者病情選擇血漿置換、CD20單抗等方法進(jìn)行治療，探索更有效的治療方案。