段甲利，劉秋紅，高景，趙世龍，曹鳳安，邢麗華

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450000)

新型冠狀病毒肺炎的大流行成為全球性的公共衛(wèi)生事件，在國(guó)內(nèi)疫情已獲得良好控制時(shí)全球疫情卻不容樂(lè)觀，世界多國(guó)仍面臨嚴(yán)峻的防疫挑戰(zhàn)。新型冠狀病毒肺炎目前尚缺乏特效治療藥物，許多抗病毒藥物的療效仍有待深入研究[1]。以往在許多感染性疾病，如嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)、甲型H1N1流感等的治療中，恢復(fù)期血漿發(fā)揮了有效的治療作用[2]。恢復(fù)期血漿療法是治療新型冠狀病毒感染潛在的有效方法，國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》也提出重型及危重型患者的恢復(fù)期血漿療法[3]。本文報(bào)告應(yīng)用恢復(fù)期血漿治療1例病情迅速進(jìn)展的重型新型冠狀病毒肺炎患者的臨床效果，將該病例資料及治療經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下，以期能夠?yàn)榛謴?fù)期血漿的進(jìn)一步臨床應(yīng)用及研究提供經(jīng)驗(yàn)及可能的幫助。

1 病例資料

患者男，32歲，某機(jī)械公司職工，發(fā)病前有新型冠狀病毒肺炎確診患者(其父親)密切接觸史，于2020年2月15日發(fā)熱，體溫37.5 ℃，偶有咳嗽、咳痰、胸悶，余無(wú)不適。2月16日入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院隔離病房接受治療，入院時(shí)血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、肝腎功能、電解質(zhì)等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果無(wú)異常，流感病毒抗原檢測(cè)陰性。胸部CT僅表現(xiàn)為右肺上葉一斑片狀磨玻璃影(見圖1A)。2月17日當(dāng)?shù)丶部刂行难适米有滦凸跔畈《竞怂釞z測(cè)結(jié)果陽(yáng)性，確診新型冠狀病毒肺炎。2月16日起給予阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋及干擾素霧化吸入聯(lián)合抗病毒治療，并采用左氧氟沙星抗感染，熱毒寧輔助治療。2月19日復(fù)查胸部CT示右肺上葉磨玻璃影較前有所增大，且右肺下葉出現(xiàn)一新發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)影(見圖1B～C)，期間患者間斷發(fā)熱，咳嗽胸悶未緩解。2月21日行胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)斑片狀磨玻璃影(見圖1D～F)，病情有所進(jìn)展。2月22日將洛匹那韋/利托那韋調(diào)整為磷酸氯喹，增加抗炎(甲潑尼龍每日40 mg)、增強(qiáng)免疫(免疫球蛋白每日15 g)聯(lián)合中藥(血必凈)治療。2月22—25日患者仍持續(xù)發(fā)熱，熱峰39 ℃，咳嗽、胸悶癥狀仍無(wú)緩解，給予鼻導(dǎo)管吸氧，靜息狀態(tài)下血氧飽和度維持在93%左右。2月25日復(fù)查胸部CT發(fā)現(xiàn)肺部影像學(xué)表現(xiàn)較前明顯進(jìn)展，雙肺下葉出現(xiàn)條索狀不規(guī)則實(shí)變(見圖1G～I(xiàn))?；颊咴诋?dāng)?shù)蒯t(yī)院治療過(guò)程中病情仍不斷進(jìn)展，持續(xù)發(fā)熱，咳嗽、胸悶加重，氧合指數(shù)<300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，且病毒核酸檢測(cè)持續(xù)陽(yáng)性，于病程第11日(2020年2月26日)轉(zhuǎn)入鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院。

A.2月16日胸部CT示右肺上葉斑片狀磨玻璃影；B～C.2月19日胸部CT示右肺上葉磨玻璃影面積較前有所增大，右肺下葉出現(xiàn)新發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)影；D～F.2月21日胸部CT示雙肺多發(fā)斑片狀磨玻璃影；G～I(xiàn).2月25日胸部CT示肺部病變較前明顯進(jìn)展，雙肺中下葉出現(xiàn)條索狀不規(guī)則實(shí)變。

2月26日患者轉(zhuǎn)入鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥隔離病房，入院時(shí)體溫38.4 ℃，脈搏每分鐘87次，呼吸每分鐘26次，血壓145/96 mmHg。動(dòng)脈血?dú)猓簆H為7.501，動(dòng)脈血二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide in arterial blood，PaCO2)為29.90 mmHg，動(dòng)脈血氧分壓(partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO2)為66.7 mmHg，血乳酸為1.9 mmol·L-1，標(biāo)準(zhǔn)堿剩余0.20 mmol·L-1，實(shí)際堿剩余1.10 mmol·L-1，實(shí)際碳酸氫根為23.40 mmol·L-1，標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根為25.30 mmol·L-1。氧合指數(shù)為168 mmHg。實(shí)驗(yàn)室檢查示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.92×109L-1，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.24×1012L-1，血小板計(jì)數(shù)171×109L-1，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值11.14×109L-1，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值0.75×109L-1；C反應(yīng)蛋白63.80 mg·L-1，降鈣素原0.125 μg·L-1，乳酸脫氫酶186 U·L-1，肌酸激酶19 U·L-1，肌酸激酶同工酶11.9 U·L-1，超敏肌鈣蛋白T<0.003 μg·L-1，氨基末端腦鈉肽前體788.7 ng·L-1。炎癥因子：白介素(interleukin，IL)-2為4.84 ng·L-1，IL-6為102.29 ng·L-1，IL-10為8.19 ng·L-1，腫瘤壞死因子-α為23.20 ng·L-1，干擾素-γ為77.47 ng·L-1。淋巴細(xì)胞亞群：淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)目903個(gè)·μL-1，總T淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)目545個(gè)·μL-1，輔助/誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)目344個(gè)·μL-1，抑制/細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)目216個(gè)·μL-1，B淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)目281個(gè)·μL-1，自然殺傷細(xì)胞絕對(duì)數(shù)目84個(gè)·μL-1。肝、腎功能正常，心電圖正常，心臟超聲提示二尖瓣輕度關(guān)閉不全。胸部CT示雙肺中下葉條索狀及斑片狀實(shí)變影(見圖2A～D)?；颊呷朐簳r(shí)診斷：新型冠狀病毒肺炎(重型)；急性呼吸窘迫綜合征(中度)。氧氣支持調(diào)整為經(jīng)鼻高流量濕化氧療，根據(jù)患者血氧動(dòng)態(tài)調(diào)整氧療參數(shù)。停用阿比多爾，調(diào)整磷酸氯喹為羥氯喹后繼續(xù)治療。2月27日靜脈輸注新型冠狀病毒肺炎康復(fù)者恢復(fù)期血漿200 mL，輸注期間及輸注后無(wú)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生。2月29日再次輸注400 mL恢復(fù)期血漿?；颊邔?shí)驗(yàn)室各項(xiàng)指標(biāo)在第1次使用恢復(fù)期血漿治療后即有明顯變化，與使用前相比，使用后患者白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白及IL-6等水平均有明顯下降，且淋巴細(xì)胞及亞群數(shù)明顯升高(見表1～3)，至正常范圍。病毒核酸檢測(cè)結(jié)果也在使用恢復(fù)期血漿后48 h內(nèi)轉(zhuǎn)為陰性?；颊呖人?、胸悶癥狀逐漸減輕，體溫從2月29日起恢復(fù)正常，因此停用甲潑尼龍及干擾素霧化吸入，氧療改為鼻導(dǎo)管吸氧。3次咽拭子病毒核酸檢測(cè)(2月29日、3月1日、3月3日)結(jié)果均呈陰性，3月3日復(fù)查胸部CT較前有明顯吸收好轉(zhuǎn)(見圖2E～H)。患者符合出院及解除隔離標(biāo)準(zhǔn)，于3月4日出院。

A～D.2月26日胸部CT示雙肺中下葉條索狀及斑片狀實(shí)變影；E～H.3月3日胸部CT示雙肺中下葉病變較前明顯吸收好轉(zhuǎn)。

表1 恢復(fù)期血漿使用前后患者血常規(guī)及炎癥標(biāo)志物變化

表2 恢復(fù)期血漿使用前后患者淋巴細(xì)胞亞群變化(個(gè)·μL-1)

表3 恢復(fù)期血漿使用前后患者血清炎癥因子水平變化(ng·L-1)

2 討論

本文報(bào)告了1例經(jīng)抗病毒等綜合治療效果不佳，在病情不斷進(jìn)展時(shí)經(jīng)恢復(fù)期血漿治療病情好轉(zhuǎn)并康復(fù)的重型新型冠狀病毒肺炎患者。病程中為阻止病情進(jìn)一步惡化，避免出現(xiàn)多器官功能損害、凝血功能異常等嚴(yán)重并發(fā)癥，依據(jù)新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)及恢復(fù)期血漿臨床治療方案[3]，先后兩次使用康復(fù)者恢復(fù)期血漿，使用后患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)并趨于正常，同時(shí)癥狀逐漸緩解，胸部影像學(xué)表現(xiàn)也好轉(zhuǎn)，多次新型冠狀病毒咽拭子核酸檢測(cè)均呈陰性，患者治愈出院。

使用康復(fù)者恢復(fù)期血漿進(jìn)行被動(dòng)免疫來(lái)預(yù)防和治療感染性疾病的歷史可以追溯至20世紀(jì)[4]。1918—1920年西班牙流感流行期間，恢復(fù)期血漿首次被發(fā)現(xiàn)為一種治療病毒感染潛在的有效方法[5]，之后恢復(fù)期血漿在麻疹、水痘，以及近20年來(lái)發(fā)生的SARS、H5N1禽流感、中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)等病毒感染性疾病的治療中也發(fā)揮了重要作用[6-11]。一項(xiàng)對(duì)SARS患者的研究表明使用恢復(fù)期血漿可以縮短患者住院時(shí)間并降低病死率[12]。此外，一項(xiàng)關(guān)于重癥甲型H1N1流感的研究發(fā)現(xiàn)，與藥物治療組相比，使用恢復(fù)期血漿治療能夠降低患者呼吸道病毒載量，降低炎癥因子水平，并降低患者病死率[13]，表明在藥物抗病毒療效不佳的情況下，使用含有中和抗體的恢復(fù)期血漿能夠迅速清除患者體內(nèi)的病毒，并減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善患者預(yù)后。血清中的中和性抗體是抵抗體內(nèi)病毒的有效物質(zhì)[14]，中和性抗體通過(guò)對(duì)細(xì)胞外病毒的特異性識(shí)別，阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)繁殖并通過(guò)體液免疫有效清除體內(nèi)的病毒，且體外實(shí)驗(yàn)還顯示抗體也具有加快清除被感染細(xì)胞的作用[15]。新型冠狀病毒作為一種新出現(xiàn)的病毒，恢復(fù)期血漿也具有潛在治療作用。一項(xiàng)發(fā)表在Nature上的研究[16]顯示，數(shù)例新型冠狀病毒肺炎患者血清對(duì)另外1例重癥患者肺泡灌洗液中的新型冠狀病毒具有中和作用。本例患者藥物抗病毒治療近2周期間病毒核酸檢測(cè)持續(xù)陽(yáng)性，在使用恢復(fù)期血漿后，病毒核酸檢測(cè)48 h內(nèi)轉(zhuǎn)陰，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)好轉(zhuǎn)并趨于正常，提示康復(fù)者血漿中的特異性抗體具有中和病毒及改善病情的作用。目前，診療方案推薦病情進(jìn)展較快、重型和危重型患者為恢復(fù)期血漿治療對(duì)象[3]。Cheng等[17]在SARS的研究中發(fā)現(xiàn)在病程早期接受恢復(fù)期血漿治療的患者預(yù)后要優(yōu)于晚期接受治療者，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)病毒核酸陽(yáng)性而血清反應(yīng)陰性的患者經(jīng)恢復(fù)期血漿治療后病死率低于病毒核酸及血清反應(yīng)均陽(yáng)性的患者。本例患者于病程第12日(2月27日)、第14日(2月29日)先后兩次接受恢復(fù)期血漿治療，療效明顯。對(duì)于新型冠狀病毒重型及危重型患者，恢復(fù)期血漿的早期使用是否能夠使患者獲得更好的臨床預(yù)后仍需進(jìn)一步研究。

本病例報(bào)告提示使用含有特異性中和抗體的恢復(fù)期血漿能夠改善新型冠狀病毒肺炎患者臨床預(yù)后，對(duì)于病情進(jìn)展較快、重型和危重型患者，在抗病毒藥物治療未取得明顯效果時(shí)應(yīng)考慮使用恢復(fù)期血漿進(jìn)行治療。然而，采用恢復(fù)期血漿治療新型冠狀病毒肺炎患者的確切臨床獲益仍需要更多更高級(jí)別研究證據(jù)的支持。