林孝怡， 盧 潔， 施新明

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200025）

意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）屬于癌前克隆性疾病，在50歲以上人群中的發(fā)病率超過3%[1]，且以每年1%的高風(fēng)險(xiǎn)向多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）及相關(guān)惡性疾病轉(zhuǎn)化[2]。HAN等[3]對(duì)154 597例體檢人群進(jìn)行血清蛋白電泳，結(jié)果顯示，我國(guó)人群MGUS的發(fā)病率為0.53%，中位發(fā)病年齡為58歲，50歲以上發(fā)病率為1.11%，70歲以上發(fā)病率為2.57%[5]。目前，關(guān)于我國(guó)MGUS患者的實(shí)驗(yàn)室特征分析較少。本研究擬總結(jié)MGUS患者免疫球蛋白類型分布特點(diǎn)，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院就診的MGUS患者95例，其中男54例、女41例，年齡（64.2±12.5）歲，其中31～50歲10例、51～60歲25例、61～70歲33例、＞70歲27例。MGUS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)際骨髓瘤工作組診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：血清中單克隆免疫球蛋白＜30 g/L，骨髓中漿細(xì)胞＜10%且無MM、其他B細(xì)胞增殖性疾病或淀粉樣變性等疾病相關(guān)表現(xiàn)。

1.2 方法

采用惰性分離膠促凝管收集患者4 mL新鮮全血，室溫放置30 min后1 500×g離心15 min，分離血清。使用IMMAGE800全自動(dòng)特定蛋白分析系統(tǒng)（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司）及配套試劑（速率散射比濁法）檢測(cè)免疫球蛋白及血清κ、λ輕鏈，所有操作嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。采用SPIFE4000 Helena全自動(dòng)電泳儀（美國(guó)Helena laboratories公司）及配套試劑（瓊脂糖凝膠電泳法）檢測(cè)M蛋白，采用免疫固定電泳明確M蛋白類型。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用GraphPad Prism v5.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以±s表示，多組間比較采用方差分析。呈非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25～P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MGUS患者分型

95例MGUS患者中IgG型63例（66.3%），其中IgGκ型35例、IgGλ型28例；IgA型22例（23.2%），其中IgAκ型10例、IgA λ型12例；IgM型8例（8.4%），其中IgM κ型3例、IgMλ型5例；雙克隆型（IgG、IgAλ型）和輕鏈型各1例。

2.2 MGUS患者各項(xiàng)指標(biāo)的分析

95例MGUS患者M(jìn)蛋白水平為6.3 g/L，其中有7例（7.4%）M蛋白≥15 g/L，3例為IgGκ型，4例為IgGλ型。IgG型、IgA型和IgM型MGUS患者的年齡、M蛋白水平及血清κ/λ比值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 MGUS患者血清M蛋白、免疫球蛋白定量及κ、λ輕鏈定量結(jié)果

2.3 95例MGUS患者隨訪結(jié)果

95例MGUS患者中，有2例（1例輕鏈型、1例IgGλ型）1年內(nèi)轉(zhuǎn)為MM；分別有1例IgGκ型和IgMκ型轉(zhuǎn)為冒煙型MM和冒煙型華氏巨球蛋白血癥。這4例患者的中位年齡為69歲，M蛋白水平（中位數(shù)）為17.4 g/L。由MGUS患者轉(zhuǎn)歸為MM的過程中，未發(fā)現(xiàn)血鈣、血紅蛋白、肌酐和免疫球蛋白濃度有明顯變化。

3 討論

M蛋白是單克隆漿細(xì)胞增殖性疾病診斷、預(yù)后及療效評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。在M蛋白陽(yáng)性患者中，發(fā)病率居前3位的依次為MM（53.0%）、MGUS（25.6%）和POEMS綜合征（7.6%），且MM患者的M蛋白對(duì)應(yīng)的Ig和輕鏈檢測(cè)結(jié)果均高于MGUS和POEMS綜合征患者[5]。本研究95例MGUS患者中，IgG型占66.3%，IgA型占23.2%，IgM型占8.4%，雙克隆型和輕鏈型均占1.1%，與文獻(xiàn)報(bào)道[3]一致。大多數(shù)MGUS患者僅需隨訪觀察，小部分患者則會(huì)進(jìn)展為MM或其他相關(guān)惡性疾病，而對(duì)患者疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)很大程度依賴于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果。MGUS可分為非IgM型（IgG型和IgA型）、IgM型和輕鏈型，每種亞型的病程演變不同。非IgM型MGUS更傾向于發(fā)展為冒煙型MM及MM[6]；IgM型MGUS更傾向于發(fā)展為華氏巨球蛋白血癥，而較少進(jìn)展為IgM型MM[7]；輕鏈型MGUS則更易進(jìn)展為輕鏈型MM[8]。

目前尚無可靠的生物學(xué)標(biāo)志物可預(yù)測(cè)MGUS的進(jìn)展，只能通過流行病學(xué)資料和臨床變化特點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估。KYLE等[9]建立的對(duì)MGUS預(yù)后的危險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)主要基于3個(gè)血清學(xué)指標(biāo)：非IgG型、M蛋白≥15 g/L及異常游離κ/λ比值；無危險(xiǎn)因素為低危組，20年內(nèi)疾病進(jìn)展的概率為5%；存在1個(gè)危險(xiǎn)因素為中危組，20年內(nèi)疾病進(jìn)展的概率為21%；存在2個(gè)危險(xiǎn)因素為中高危組，20年內(nèi)疾病進(jìn)展的概率為37%；存在3個(gè)危險(xiǎn)因素為高危組，20年內(nèi)疾病進(jìn)展的概率高達(dá)58%。此外，還有學(xué)者采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)異常漿細(xì)胞（aberrant plasma cell，aPC）與正常骨髓漿細(xì)胞（bone marrow plasma cell，BMPC）的比值進(jìn)行危險(xiǎn)分層，將aPC/BMPC比值＞95%及DNA非整倍體（超二倍體或亞二倍體）作為疾病進(jìn)展的高風(fēng)險(xiǎn)因素；存在2種危險(xiǎn)因素的MGUS患者5年內(nèi)疾病進(jìn)展的概率高達(dá)46%；存在1種危險(xiǎn)因素的患者疾病進(jìn)展的概率為10%；而無危險(xiǎn)因素的患者疾病進(jìn)展的概率為2%[10]。有研究結(jié)果表明，隨訪診斷MGUS的中位年齡為69歲，轉(zhuǎn)歸為MM的中位時(shí)間為9.8年[11]。本研究95例MGUS患者中1年內(nèi)發(fā)展為冒煙型MM及MM的有4例，這4例均具備1項(xiàng)及1項(xiàng)以上危險(xiǎn)因素。

本研究非IgG型患者有32例（33.7%），M蛋白≥15 g/L的患者有7例（均為IgG型），但大部分患者并未進(jìn)行血清游離輕鏈檢測(cè)。目前，血清游離輕鏈檢測(cè)較多應(yīng)用于MM和原發(fā)性淀粉樣變性的診斷及預(yù)后、輕鏈型MM和不分泌型MM的診斷和鑒別診斷等[12]，在MGUS患者中的應(yīng)用相對(duì)較少。有研究結(jié)果表明，異常血清游離輕鏈比值是MGUS患者進(jìn)展為MM或相關(guān)惡性疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[9]。KYLE等[9]對(duì)1 384例MGUS患者平均34.1年的隨訪數(shù)據(jù)顯示，在IgM型MGUS患者中，血清游離輕鏈比值異常且M蛋白≥15 g/L的患者20年內(nèi)疾病進(jìn)展的比例高達(dá)55%；對(duì)于非IgM型MGUS患者，血清游離輕鏈比值異常且M蛋白≥15 g/L患者20年內(nèi)疾病進(jìn)展的比例為30%。由此可見，臨床醫(yī)生應(yīng)充分認(rèn)識(shí)血清游離輕鏈比值在MGUS疾病進(jìn)展過程中的預(yù)測(cè)價(jià)值，增加該項(xiàng)目在MGUS患者中的檢測(cè)率。

目前尚無治療MGUS或干預(yù)MGUS疾病進(jìn)展的藥物，只能通過定期隨訪以早期發(fā)現(xiàn)疾病惡化情況并采取相應(yīng)治療?；贛GUS患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)不同，推薦的隨訪頻率及檢測(cè)項(xiàng)目也不同[13]。首先，首次診斷時(shí)，所有患者應(yīng)進(jìn)行血清蛋白電泳、免疫固定電泳、血常規(guī)、肌酐及鈣水平檢測(cè)；其次，對(duì)于滿足非IgG型、M蛋白≥15 g/L或異常血清游離輕鏈比值3項(xiàng)中任意1項(xiàng)的中高?；颊撸M(jìn)一步進(jìn)行乳酸脫氫酶、β2-微球蛋白以及骨髓穿刺檢測(cè)。對(duì)于非IgM型中高?；颊咄扑]行骨骼電子計(jì)算機(jī)斷層掃描檢查；對(duì)于IgM型中高?；颊咄扑]行胸腹部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描檢查，以排除淋巴瘤及華氏巨球蛋白血癥；對(duì)于輕鏈型中高危患者推薦，氨基末端B型鈉尿肽原、肌鈣蛋白以及尿蛋白電泳檢測(cè)，以排除淀粉樣變性。首次診斷后，推薦6個(gè)月后復(fù)查，若情況穩(wěn)定，中高?；颊呖擅磕陱?fù)查1次，低?；颊呖擅?～3年復(fù)查1次。

綜上所述，MGUS是中老年人群發(fā)病率較高且存在一定惡化風(fēng)險(xiǎn)的癌前克隆性疾病。在目前無阻止疾病進(jìn)展藥物的情況下，應(yīng)進(jìn)一步規(guī)范MGUS患者的危險(xiǎn)分層及隨訪，使高?；颊呖稍诩膊∵M(jìn)展早期得到診斷和治療。