施亞男，施羽，樊春筍，姚紅玉

南通大學(xué)附屬啟東醫(yī)院/啟東市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科1、科研科/病因室2，江蘇 南通 226200

20 世紀(jì)70 年代末以后的歷次大規(guī)模糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國糖尿病患病率呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢，從1980 年的0.67%上升到2013 年的10.9%[1]。目前、高血糖和糖尿病在我國構(gòu)成了巨大的疾病負(fù)擔(dān)，糖尿病防控工作任重而道遠(yuǎn)[2]。根據(jù)最新一版的中國2型糖尿病防治指南(2017版)，在糖尿病患者的血糖監(jiān)測指標(biāo)中，糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)是評估血糖長期控制狀況的金標(biāo)準(zhǔn)，也是臨床實(shí)踐中決定是否需要調(diào)整降糖藥的重要依據(jù)[3]。在實(shí)際臨床工作中，糖尿病作為主診斷或其他診斷的患者群體分布在綜合性醫(yī)院的各個(gè)科室，這個(gè)龐大而混雜的糖尿患者群在住院期間無疑有可能發(fā)生降糖藥治療方案的調(diào)整，調(diào)整必然伴隨著住院日的增加和住院費(fèi)用的上漲。目前對于因任何疾病住院的糖尿患者群降糖藥調(diào)整關(guān)聯(lián)因素的研究較少，本研究利用既往用作研究糖尿病患者30 d 內(nèi)再入院相關(guān)因素的住院病案大數(shù)據(jù)，采用Logistic 回歸分析評估住院期間降糖藥調(diào)整的相關(guān)因素，報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 自UCI的機(jī)器學(xué)習(xí)資源庫(https：//archive.ics.uci.edu/ml/datasets.php)下載美國130 家醫(yī)院糖尿病患者的1999—2008年數(shù)據(jù)集，該數(shù)據(jù)集記錄的均是住院患者，住院第一診斷可為任何疾病，但均明確診斷患有糖尿病，住院時(shí)間為1～14 d，住院期間均進(jìn)行了臨床檢驗(yàn)、藥物治療和(或)手術(shù)治療。該數(shù)據(jù)集共101 766 條記錄，剔除HbA1c 為“None”即HbA1c未檢測的對象共84 748例，剩余具備HbA1c結(jié)果記錄的患者共17 018例。針對研究對象的重復(fù)住院記錄，僅保留第一次記錄，剔除后續(xù)住院記錄，剩余研究對象15 388 例。進(jìn)一步剔除出院狀態(tài)(discharge disposition id)顯示為死亡、臨終關(guān)懷或無記錄的研究對象，最終共有14 339例研究對象進(jìn)入本次分析。本研究采用的是公共開放數(shù)據(jù)，所有研究對象已行去識別化處理，已向啟東市人民醫(yī)院倫理委員會申請倫理豁免并審核通過。

1.2 研究結(jié)局 研究結(jié)局為患者住院期間是否發(fā)生降糖藥治療的調(diào)整改變，對應(yīng)的研究結(jié)局變量名為“change”，該變量無缺失。在“change”變量基礎(chǔ)上新建結(jié)局變量“outcome”，賦值=0 表示未發(fā)生研究結(jié)局即住院期間降糖藥無調(diào)整，賦值=1表示發(fā)生研究結(jié)局即住院期間降糖藥有調(diào)整，由此形成一個(gè)二分類的研究結(jié)局。

1.3 臨床指標(biāo) 納入分析的臨床指標(biāo)共14 項(xiàng)，其中屬于離散型數(shù)值變量的有八個(gè)，變量中文含義及原始英文名如下：入院診斷數(shù)為number diagnoses，入院化驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)為num lab procedures，入院藥物治療數(shù)為num medication，入院手術(shù)治療數(shù)為num procedure，一年內(nèi)急診就診數(shù)為number emergency，一年內(nèi)門診就診數(shù)為number outpatient，一年內(nèi)住院次數(shù)為number patient，本次住院天數(shù)為time in hospital；屬于連續(xù)型數(shù)值變量或分類變量的有6 個(gè)，變量中文含義及原始英文名如下：性別為gender，年齡為age，種族為race，入院來源為admission type id，入院診斷為diag 1、diag 2、diag 3，糖化血紅蛋白為A1Cresult。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)清理和統(tǒng)計(jì)分析全部在SAS 軟件(版本9.4)進(jìn)行，研究結(jié)局和臨床指標(biāo)通過Proc Logistic 進(jìn)入Logistic 回歸模型進(jìn)行分析。首先是8 個(gè)離散型數(shù)值形式的臨床指標(biāo)單個(gè)和一并進(jìn)入Logistic回歸模型，隨后將8個(gè)離散型數(shù)值臨床指標(biāo)變換成兩分類變量，14個(gè)兩分類臨床指標(biāo)分別單個(gè)和一并進(jìn)入Logistic回歸模型，一并進(jìn)入Logistic回歸模型時(shí)，分別采用向前、向后和逐步法篩選變量并比較結(jié)果。數(shù)值變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)和中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，分類變量用頻數(shù)(構(gòu)成比)表示，用比值比(odds ratio，OR)評估關(guān)聯(lián)強(qiáng)度并計(jì)算OR 值點(diǎn)估計(jì)的95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)，P 值=0.05 設(shè)為關(guān)聯(lián)是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的界值。

2 結(jié)果

2.1 離散型數(shù)值臨床特征與降糖藥調(diào)整關(guān)聯(lián)的Logistic 回歸分析 14 339 例住院患者中，共8 067 例(56.26%)在該次住院過程中經(jīng)歷了降糖藥調(diào)整，6 272例(43.74%)則未發(fā)生降糖藥調(diào)整。全部14 個(gè)臨床指標(biāo)中，屬于離散型數(shù)值變量的指標(biāo)有8個(gè)。8個(gè)離散型數(shù)值變量指標(biāo)逐個(gè)進(jìn)入單因素Logistic 回歸模型，除住院次數(shù)外，其余7個(gè)指標(biāo)的OR(95%CI)均大于1，且P值均＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；住院次數(shù)的OR點(diǎn)估計(jì)大于1，但95%CI經(jīng)過1，P值=0.7516，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。8 個(gè)離散型數(shù)值變量指標(biāo)一起進(jìn)入多因素Logistic 回歸模型，向前、向后和逐步篩選模式的結(jié)果相同，其中3 個(gè)指標(biāo)是降糖藥調(diào)整的危險(xiǎn)因素，即化驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)、治療藥物數(shù)和急診就診數(shù)，2 個(gè)指標(biāo)是降糖藥調(diào)整的保護(hù)因素，即手術(shù)治療數(shù)和住院次數(shù)；其余3 項(xiàng)指標(biāo)(入院診斷數(shù)、門診就診數(shù)和住院天數(shù))在進(jìn)入多因素Logistic 回歸模型后，OR 的95%CI 經(jīng)過1，P 值>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體OR 值及95%CI 見表1。

表1 臨床特征為離散型數(shù)值變量的住院糖尿病患者控制血糖藥物調(diào)整相關(guān)因素的Logistic回歸分析(n=14 339)

2.2 兩分類臨床變量特征與降糖藥調(diào)整相關(guān)的Logistic回歸分析 將表1中的八個(gè)離散型數(shù)值變量轉(zhuǎn)換成兩分類變量后，共有14個(gè)兩分類臨床特征進(jìn)入第二階段的Logistic回歸分析。男性、年齡＜60歲、非急診入院、主診斷非心血管疾病、入院診斷數(shù)>6項(xiàng)、入院化驗(yàn)指標(biāo)數(shù)>49項(xiàng)、入院藥物使用>14種、既往曾急診就診、住院天數(shù)>7 d、糖化血紅蛋白>7%，在單因素和多因素Logistic回歸中，相對于各自的參考組均為危險(xiǎn)因素，即OR值點(diǎn)估計(jì)>1，95%CI不經(jīng)過1，P值均＜0.05。其中OR值點(diǎn)估計(jì)>2 的有入院藥物試用數(shù)和HbA1c。入院藥物使用數(shù)>14 的OR (95%CI)為2.245 (2.075～2.428)，HbA1c>7%的OR (95%CI)為2.118 (1.965～2.283)。單因素Logistic回歸中，非白人發(fā)生降糖藥調(diào)整的OR值的95%CI 經(jīng)過1，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在多因素Logistic回歸中，OR值>1，95%CI不經(jīng)過1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而既往有住院史在單因素Logistic回歸中，OR值點(diǎn)估計(jì)為危險(xiǎn)因素，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在多因素Logistic回歸中，既往有住院的OR值點(diǎn)估計(jì)為保護(hù)因素，并差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有手術(shù)治療史，在單因素Logistic回歸為危險(xiǎn)因素，而在多因素Logistic回歸為保護(hù)因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往有門診就診史，在單因素Logistic回歸為危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在多因素Logistic回歸中作為危險(xiǎn)因素則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果的具體OR值及95%CI見表2。

表2 臨床特征為兩分類變量的住院糖尿病患者控制血糖藥物調(diào)整相關(guān)因素的Logistic回歸分析(n=14 339)

3 討論

本研究利用基于醫(yī)院常規(guī)收集病案大數(shù)據(jù)對糖尿患者群因任何疾病住院期間發(fā)生降糖藥調(diào)整的相關(guān)因素進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的人口學(xué)信息如性別、年齡、種族，入院時(shí)及入院期間特征如是否急診入院、主診斷類別、入院診斷數(shù)、化驗(yàn)數(shù)、藥物數(shù)、手術(shù)數(shù)、住院天數(shù)、入院HbA1c水平以及既往史信息如一年內(nèi)急診就診次數(shù)、住院次數(shù)均與研究結(jié)局即住院期間發(fā)生降糖藥調(diào)整相關(guān)。本研究使用的大數(shù)據(jù)為機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域常用的開放數(shù)據(jù)庫，既往主要用來研究糖尿患者群因任何疾病住院后30 d內(nèi)再入院的相關(guān)因素，因該數(shù)據(jù)集具備完整無缺失的降糖藥調(diào)整信息，故適合用作本次降糖藥調(diào)整相關(guān)因素的分析[4]。

住院糖尿病患者因任何原因住院后，血糖控制不佳無疑是平均住院日增加的一大原因。如能明確糖尿患者群住院期間發(fā)生降糖藥調(diào)整的相關(guān)因素，有利于針對相應(yīng)的危險(xiǎn)因素或保護(hù)因素采取個(gè)性化的住院前預(yù)防或干預(yù)措施，進(jìn)而能夠降低平均住院日及總費(fèi)用。在本研究確定的降糖藥調(diào)整危險(xiǎn)因素中，OR值>2的有藥物使用數(shù)和HbA1c，兩者中更有臨床應(yīng)用價(jià)值的無疑是HbA1c。根據(jù)中國2型糖尿病防治指南(2017 年版)[3]，已經(jīng)寫明將HbA1c≥7%作為治療方案調(diào)整的判定標(biāo)準(zhǔn)，并將HbA1c作為評價(jià)長期血糖控制情況的金標(biāo)準(zhǔn)。而HbA1c 的檢測往往在非內(nèi)分泌科室被忽視，并且在科室間存在差異[5-6]。在本次分析中主診斷為非心血管疾病是降糖藥調(diào)整的危險(xiǎn)因素，或說明入住心血管科的患者有更好的血糖控制方案[7]。本次分析還確認(rèn)了兩個(gè)降糖藥調(diào)整的保護(hù)因素，即手術(shù)和既往住院，提示糖尿患者群中的擇期手術(shù)患者和既往住院患者有更好的血糖控制。

原始數(shù)據(jù)集中包含了其他和糖尿病及降糖藥調(diào)整相關(guān)的臨床指標(biāo)，例如研究對象體質(zhì)量，但體質(zhì)量指標(biāo)的缺失值過多，故未能納入Logistic回歸模型。在17 018條記錄的數(shù)據(jù)集中，高達(dá)97.97%的體質(zhì)量指標(biāo)缺失，提示筆者在未來的前瞻研究中，需要特別重視身體測量指標(biāo)的獲得，身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍等指標(biāo)均需按標(biāo)準(zhǔn)測量。本次分析的一個(gè)優(yōu)勢是數(shù)據(jù)集樣本量較大，因此Logistic 回歸結(jié)果受樣本量的影響很小。筆者計(jì)算了離散型數(shù)值變量的回歸結(jié)果，后續(xù)全部轉(zhuǎn)換為兩分類變量，主要是出于方便結(jié)果進(jìn)行臨床解釋的需要，而離散型數(shù)值變量如何兼顧統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)和實(shí)際臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)換成兩分類變量，值得進(jìn)行進(jìn)一步的探索和驗(yàn)證[8]。

盡管HbA1c的檢測精度、控制標(biāo)準(zhǔn)等方面還存在不足和爭議[9-11]，本次分析得出的高HbA1c 是住院期間降糖藥調(diào)整的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示入院前患者的HbA1c檢測率需進(jìn)一步提高，以確保糖尿病患者的入院前確診，并利用已建成的基于門診的糖尿病標(biāo)準(zhǔn)化管理中心等平臺，將糖尿患者群的血糖在入院前便控制到較為理想的狀態(tài)，減少住院期間降糖藥調(diào)整，利于患者主要疾病的診治和康復(fù)，并有望降低平均住院日，提升醫(yī)療機(jī)構(gòu)的運(yùn)行效率。