夏 宇 楊安卿 徐丹楓 黃 滔 楚晨龍 趙晨暉 馬斌斌 崔仁杰 許永之 余忠偉 周文龍

前列腺小細(xì)胞癌(small cell carcinoma of the prostate, SCCP)是一類臨床罕見的前列腺惡性腫瘤(prostate carcinoma, PCA)，其分化差，惡性程度高，生長(zhǎng)迅速，易發(fā)生浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后極差。SCCP于1977年開始陸續(xù)被報(bào)道[1-2]，一些研究[3-5]結(jié)果顯示，SCCP患者的平均生存時(shí)間為13.1～17.1個(gè)月，12、24、36、48、60個(gè)月的總體生存率分別為47.9%、27.5%、19.0%、17.0%、14.3%，年齡、腫瘤組織分級(jí)、腫瘤分期可作為其預(yù)后的影響因素。本研究通過(guò)檢索SEER(Surveillance, Epidemiology, and End Results)數(shù)據(jù)庫(kù)中SCCP患者的臨床資料，進(jìn)行預(yù)后因素分析，旨在為患者的預(yù)后判斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)提取和篩選 檢索1973—2015年SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中錄入的1 262 181例美國(guó)PCA患者，其中SCCP(ICD-O-3編碼8041/3)患者613例，占0.049%。篩選出原發(fā)性SCCP患者456例納入資料統(tǒng)計(jì)，獲取其臨床數(shù)據(jù)，包括婚姻狀況、年齡、種族、診斷年份、組織病理學(xué)分型(Grade分級(jí))、TNM分期、治療方式和血清前列腺特異性抗原(PSA)水平等。Grade分級(jí)包括混合性SCCP(同時(shí)混有Grade Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)的前列腺腺癌組織)和完全性SCCP(不混有前列腺腺癌組織)；治療方式包括經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)(transurethral resection of prostate, TURP)、前列腺冷凍切除術(shù)、前列腺激光消融術(shù)、前列腺切除術(shù)和前列腺根治性切除術(shù)(radical prostatectomy, RP)等。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性SCCP或生存資料不全者。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 通過(guò) SEER*Stat 8.3.4軟件獲取數(shù)據(jù)庫(kù)資料。應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。采用Kaplan-Meier生存曲線作SCCP患者的腫瘤特異性生存曲線和總體生存曲線，分別計(jì)算總體生存率和腫瘤特異性生存率。將可能影響SCCP預(yù)后的相關(guān)因素作為自變量進(jìn)行單因素分析(以P<0.1為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)，并納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析(以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。

2 結(jié) 果

2.1 SCCP患者的生存時(shí)間分析 在婚姻因素中，已婚、未婚患者的平均生存時(shí)間分別為36.5、31.1個(gè)月，已婚患者的生存時(shí)間有長(zhǎng)于未婚患者的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.129)。在年齡因素中，30～50歲、>50～70歲、>70歲患者的平均生存時(shí)間分別為41.0、53.7、21.9個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。在種族因素中，白人、黑人、美洲印第安人或太平洋島民等的平均生存時(shí)間分別為35.5、36.2、8.9個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。在診斷年份因素中，1973—1984年、1985—1994年、1995—2004年和2005—2015年診斷的SCCP患者分別為40、52、114、250例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.1)。在組織病理學(xué)分型因素中，SCCP合并Grade Ⅰ或Ⅱ型前列腺腺癌、SCCP合并Grade Ⅲ型前列腺腺癌、SCCP合并Grade Ⅳ型前列腺腺癌和完全性SCCP患者的平均生存時(shí)間分別為197.4、30.6、14.5、28.4個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。在腫瘤TNM分期因素中，T1期、T2期、T3期、T4期的SCCP患者平均生存時(shí)間分別為32.7、30.8、18.6、12.3個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.189)；N0期、N1期的SCCP患者平均生存時(shí)間分別為30.1、16.3個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013)；M0期、M1期的SCCP患者平均生存時(shí)間分別33.0、15.7個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。在治療方式因素中，未行手術(shù)治療、行TURP或前列腺冷凍切除術(shù)或前列腺激光消融術(shù)、行RP和行前列腺切除術(shù)患者的平均生存時(shí)間分別為25.6、13.7、117.1、13.6個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。在血清PSA水平因素中，血清PSA<98.0 μg/L和≥98.0 μg/L的SCCP患者平均生存時(shí)間分別為26.7、14.5個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.847)。

2.2 SCCP患者的預(yù)后分析

2.2.1 單因素分析 采用Kaplan-Meier生存分析法計(jì)算出456例SCCP患者的1、2、3、5年的腫瘤特異性生存率與總體生存率類似，分別為43.5%、24.5%、17.4%、14.7%和40.1%、21.6%、15.0%、11.8%。共有10.3%(47/456例)的患者死于非特異腫瘤因素。

將患者的婚姻狀態(tài)、年齡、種族、診斷年份、組織病理學(xué)分型、TNM分期、治療方式、PSA水平納入單因素分析，結(jié)果顯示患者年齡、種族、診斷年份、組織病理學(xué)分型、N分期、M分期和手術(shù)治療方式各分組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.1)，而T分期、PSA水平和患者婚姻狀態(tài)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.1)。見表1。

2.2.2 多因素分析 進(jìn)一步行多因素COX回歸分析顯示，種族、診斷年份、組織病理學(xué)分型、M分期和治療方式的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，可作為影響SCCP患者預(yù)后的獨(dú)立因素，并對(duì)這些危險(xiǎn)因素作Kaplan-Meier生存分析曲線。見表1、圖1～5。

表1 影響SCCP患者預(yù)后的單因素和COX多因素回歸分析

圖1 不同種族患者的生存曲線

圖2 不同診斷年份患者的生存曲線

圖3 不同組織病理學(xué)分型患者的生存曲線

圖4 不同M分期患者的生存曲線

圖5 不同治療方式患者的生存曲線

3 討 論

SCCP在所有PCA患者中的占比<1%，但其具有高度的侵襲性，轉(zhuǎn)移率可達(dá)33.0%～75.0%[6]，在本研究中的轉(zhuǎn)移率為34.8%。SCCP最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為骨轉(zhuǎn)移，患者常合并為溶解性骨病，肺、肝臟等臟器轉(zhuǎn)移也較為常見[7]。Wang等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，SCCP患者的血清PSA水平為0～1 896 μg/L，中位值為4 μg/L，由于數(shù)據(jù)量較少，故不能確定PSA能否作為SCCP可靠的腫瘤標(biāo)志物。本研究發(fā)現(xiàn)，自1995年之后，隨著PSA篩查和影像學(xué)檢測(cè)技術(shù)的迅速發(fā)展，SCCP的檢出率明顯升高。

原發(fā)性SCCP患者的預(yù)后差，且預(yù)后與發(fā)病年齡無(wú)明顯相關(guān)性。有研究指出，對(duì)早期局限性、未發(fā)生轉(zhuǎn)移的SCCP患者行根治性手術(shù)可顯著改善其預(yù)后。Siefker-Radtke等[9]在對(duì)非轉(zhuǎn)移性膀胱小細(xì)胞癌患者行根治性膀胱癌切除術(shù)和術(shù)后新輔助化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)后進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后4年腫瘤特異性生存率高達(dá)70%。根治性手術(shù)能否應(yīng)用于非轉(zhuǎn)移性SCCP仍存在爭(zhēng)議，但已有臨床研究[10]證實(shí)，對(duì)早期SCCP患者行根治性手術(shù)聯(lián)合化療、放射治療(簡(jiǎn)稱放療)等輔助治療可有效改善其預(yù)后。本研究也證實(shí)了行RP的SCCP患者的總生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于總體SCCP患者，預(yù)示RP對(duì)改善SCCP患者的生存預(yù)后具有重要的臨床意義。由于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)未收集患者放療和化療的相關(guān)信息，故本研究不能明確SCCP患者行放療或化療后能否控制疾病。但目前臨床上對(duì)晚期SCCP和早期SCCP行根治術(shù)后的輔助化療多參考小細(xì)胞肺癌的化療方案，其中較敏感的藥物包括順鉑、依托泊苷、紫杉醇、異環(huán)磷酰胺等，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)推薦EP方案(依托泊苷、順鉑聯(lián)合化療)作為治療SCCP的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，EP方案對(duì)SCCP治療的有效率高達(dá)61%[11]。有研究[2]結(jié)果顯示，卡鉑分別與依托泊苷或紫杉醇聯(lián)合化療可替代以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案?？紤]到混合型腫瘤的存在，部分患者可在接受化療期間維持雄激素剝奪治療。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為SCCP對(duì)放療并不敏感，但研究[12]證實(shí)放療可以減輕局部癥狀，改善患者生活質(zhì)量。Tamas等[13]對(duì)16例局限混合型SCCP患者行RP，術(shù)后聯(lián)合放療和化療，患者的無(wú)瘤生存時(shí)間可達(dá)46個(gè)月。

目前，對(duì)于SCCP的發(fā)生機(jī)制仍存在爭(zhēng)議。有觀點(diǎn)認(rèn)為，SCCP是在前列腺腺癌接受大劑量激素阻斷治療后，傳統(tǒng)的前列腺腺泡細(xì)胞沿神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞系分化所致；另有觀點(diǎn)認(rèn)為，SCCP是由于正常前列腺細(xì)胞惡變，或是直接起源于多能干細(xì)胞，以此解釋SCCP患者中血清PSA水平正常的原因，考慮部分患者血清PSA水平升高可能與小細(xì)胞癌中混有腺癌成分有關(guān)[14]。本研究中，23例SCCP合并GradeⅠ或Ⅱ級(jí)前列腺腺癌的患者平均生存時(shí)間為197.4個(gè)月，顯著長(zhǎng)于其他組織病理學(xué)類型患者，證實(shí)在混合性SCCP患者中存在低級(jí)別前列腺腺癌的患者預(yù)后較好。SCCP早期無(wú)特異的臨床表現(xiàn)，患者僅表現(xiàn)為下尿路梗阻癥狀，或伴血尿，少數(shù)患者可出現(xiàn)副癌綜合征和庫(kù)欣綜合征。目前,確診SCCP主要依靠細(xì)胞病理學(xué)檢查，其中免疫組織化學(xué)檢查有助于SCCP的鑒別，小細(xì)胞癌通常表達(dá)突觸素、嗜鉻粒蛋白、NSE和親同種抗原結(jié)合糖蛋白(CD56)，其中約17%的SCCP患者PSA免疫組織化學(xué)染色呈陽(yáng)性，因此臨床上需對(duì)可疑患者行直腸指診和相關(guān)影像學(xué)檢查，及時(shí)行穿刺活組織檢查可提高診斷率[15-16]。早期明確診斷對(duì)SCCP患者的預(yù)后有著極為重要的臨床意義。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)種族、診斷年份、組織病理學(xué)分型、M分期和治療方式與SCCP患者的預(yù)后密切相關(guān)。早期診斷與臨床干預(yù)對(duì)于改善SCCP患者的預(yù)后具有重要意義。