邱明科 歐敬民 代玉鑫 王書青 汪 洋

下肢深靜脈血栓形成(deep venous throm-bosis，DVT)是由各種原因導致的深靜脈中血液發(fā)生異常凝集，導致管腔阻塞和靜脈回流障礙，臨床表現為患肢腫脹、疼痛等。圍術期患者因臥床、制動、腫瘤等因素易發(fā)生DVT，臨床上多給予單純的抗凝治療，導致DVT急性期患者可因血栓脫落發(fā)生肺動脈栓塞(pulmonary embolism，PE)等嚴重并發(fā)癥[1];慢性期患者因深靜脈瓣膜功能不全導致肢體慢性腫脹、淺靜脈曲張、色素沉著、潰瘍等深靜脈血栓形成后綜合征(post-thrombotic syndrome，PTS)發(fā)生，顯著降低了其生活質量[2]。隨著介入治療技術的發(fā)展，以介入治療為主的綜合治療被廣泛應用于DVT患者。本研究旨在探討介入綜合治療圍術期DVT的效果，以期為DVT的治療提供新思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2015年1月—2018年12月在上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院行介入綜合治療的79例圍術期DVT患者的臨床資料，男29例、女50例；年齡范圍28～80歲，年齡為(55.7±13.6)歲；發(fā)病時間范圍1～28 d，發(fā)病時間(4.6±3.8) d；左側DVT 56例，右側DVT 23例；術前發(fā)生DVT 3例，術后發(fā)生DVT 76例?；颊叨嘤虚L時間臥床(下肢骨折13例、孕產婦8例、骨盆骨折2例、上肢骨折1例)或惡性腫瘤病史(婦科腫瘤19例、消化系統(tǒng)惡性腫瘤16例、泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤8例，以及肺癌、乳腺癌、腹膜后腫瘤、縱隔腫瘤各1例)，另有腹股溝疝、急性膽道感染、克羅恩病各2例，消化道穿孔、闌尾炎各1例。臨床主要表現為患肢腫脹和疼痛，行走時加重，部分患者活動受限、有腹股溝區(qū)疼痛。9例患者經肺動脈CTA檢查后證實合并PE，6例患者有咳嗽和氣促，但無咯血、暈厥、血壓下降和休克。納入標準：①圍術期發(fā)生DVT；②經下肢血管超聲或靜脈造影檢查明確診斷為中央型或混合型DVT；③首次發(fā)??；④患者預計生存期≥1年，出血風險低；⑤無抗凝和溶栓治療禁忌證。排除標準：①陳舊性DVT；②碘、尿激酶、肝素等藥物過敏者；③合并嚴重肝腎功能不全、凝血功能障礙、嚴重貧血、難治性高血壓、活動性潰瘍、心房顫動(簡稱房顫)合并心房內血栓等溶栓治療禁忌證；④急性發(fā)病，但2周后仍有出血或不能進行溶栓治療；⑤急性內臟出血、急性顱內出血、陳舊性腦梗死、近兩個月內曾行顱內或脊髓內手術、顱內腫瘤、動靜脈畸形或動脈瘤；⑥患者預計生存期<1年。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準(審批號為XHEC-NSFC-2019-109)，所有患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 臨床常采用介入綜合方法治療DVT，以抗凝治療為基礎。急性DVT一旦診斷明確，即可開始抗凝治療，祛聚治療可減少血小板聚集，提高治療效果。對于擬行溶栓或血栓清除治療的患者，應先行下腔靜脈濾器(inferior vena caver filter，IVCF)置入術，預防PE發(fā)生。介入治療包括經導管接觸性溶栓(catheter-directed thormbolysis，CDT)、經皮機械性血栓清除術(percutaneous mechanical thrombectomy，PMT)、經皮腔內血管成形術(percutaneous intealuminal angioplasty，PTA)和支架置入術。

1.2.1 抗凝、祛聚治療 予肝素鈉5 000 U皮下注射，每12 h 1次；同時給予祛聚治療，低分子右旋糖酐250 mL靜脈滴注，每24 h 1次，丹參注射液20 mL靜脈滴注，每24 h 1次；七葉皂苷鈉20 mg靜脈注射消腫治療。溶栓后給予華法林3 mg/d口服，3～5 d后停用低分子肝素,或初始即予利伐沙班抗凝治療，根據PT、INR調整華法林劑量；或者選擇利伐沙班口服，前3周予15 mg/次，每日2次，3周后改為20 mg/次，每日1次，療程≥6個月。

1.2.2 IVCF置入術 為防止發(fā)生致命性PE，所有患者均先行IVCF置入術，于腎靜脈下方0.5～1.0 cm處放置IVCF。71例患者選擇股靜脈穿刺入路；8例患者因股靜脈穿刺困難或造影提示下腔靜脈血栓，遂選擇右側頸內靜脈或右鎖骨下靜脈穿刺。穿刺成功后置入6F血管鞘，選用0.035導絲配合VETERBRAL(單彎)導管，進入下腔靜脈，再更換為置入濾器專用鞘管，放置IVCF。所有患者均選用美國強生公司的IVCF。

1.2.3 CDT 對于剛接受外科手術治療的患者，需評估溶栓風險后再行CDT治療，必要時可選擇吸栓治療，常規(guī)于術后2周行下肢靜脈置管溶栓術。首先留置患肢足背靜脈針，行靜脈順行造影，評估下肢深靜脈血栓情況。于靜脈造影引導下穿刺腘靜脈，穿刺時，將DSA機器球管垂直于操作臺，進針方向平行于腘靜脈，可大大提高穿刺成功率；靜脈造影引導下穿刺困難的患者可選擇于超聲引導下行腘靜脈穿刺，仍不能穿刺至腘靜脈的患者可選擇經小隱靜脈入路，對于僅有髂靜脈血栓的患者可選擇經股靜脈穿刺入路。穿刺成功后置入6F血管鞘，經靜脈造影檢查確認血栓，并再次評估其長度；選用0.018導絲配合VETERBRAL(單彎)導管，打通血栓閉塞段后，予直徑為3或4 mm的球囊擴張，擴張后放置有效溶栓長度適合的Unifuse溶栓導管并固定。經溶栓導管推注初始劑量尿激酶(25萬U)，再予尿激酶4萬～6萬U/h經溶栓導管持續(xù)泵入，穿刺進入靜脈內的6F鞘管予肝素鈉注射液1 000 U/h持續(xù)泵入。用藥后每4～6 h監(jiān)測患者的凝血指標，調整尿激酶泵入速度，若纖維蛋白原<1.5 g/L需減少尿激酶用量，<1.0 g/L需停用尿激酶。溶栓后24～48 h行下肢靜脈造影檢查，根據造影結果決定是否需調整溶栓導管位置繼續(xù)溶栓治療或者拔除溶栓導管。

1.2.4 PMT 對于經評估后出血風險較大，或者經溶栓后效果不佳者可選擇行PMT。一般選擇同側腘靜脈或股靜脈穿刺，也可選擇對側股靜脈穿刺，首選泥鰍導絲配合導管通過血栓病變進入無血栓的下腔靜脈，經造影檢查確認無誤后更換超滑加硬導絲，引導送入AngioJet抽吸導管(美國波科公司)至遠端血栓起始處。先設置為power pulse模式，經遠端向近端逐漸上行并噴灑溶栓藥物(尿激酶25萬U+0.9%氯化鈉注射液250 mL)，噴灑范圍覆蓋全部血栓后撤出AngioJet抽吸導管，等待30 min(根據血栓情況適當調整等待時間)；將AngioJet抽吸導管血栓清除系統(tǒng)調至抽吸模式，導絲引導AngioJet抽吸導管順血流方向由血栓遠心端向近心端緩慢推進的同時抽吸血栓(抽吸灌注液為0.9%氯化鈉注射液1 000 mL+肝素鈉5 000 U)，抽吸速度為1～2 mm/s，抽吸后造影，如殘留血栓較多可重復上述操作。操作過程中需注意抽吸量，避免因抽吸出大量血液而引起貧血。必要時可留置溶栓導管，術后繼續(xù)溶栓治療。

1.2.5 PTA和支架置入術 根據溶栓后造影檢查結果決定是否行髂靜脈支架置入術，對于造影檢查提示溶栓效果滿意的患者，可拔除溶栓導管；對于造影檢查提示髂靜脈狹窄程度>50%的重度狹窄患者，因球囊擴張再狹窄和閉塞的發(fā)生率高，故不宜行單純球囊擴張，可選擇髂靜脈支架置入術，必要時給予球囊后擴張貼壁；對于單純股靜脈狹窄，宜選擇PTA，可不置入靜脈支架。

1.2.6 IVCF取出術 溶栓后靜脈造影示,血栓大部分溶解或無游離漂浮血栓的患者應行IVCF取出術。一般于IVCF置入后2～4周行靜脈造影檢查，如排除下腔靜脈有大量血栓，可應用三環(huán)抓捕器，將濾器回收入鞘管，取出IVCF后繼續(xù)予抗凝治療。

1.2.7 術后處理 術后給予低分子肝素抗凝治療，同時予華法林3 mg/d口服，3～5 d后停用低分子肝素，或初始即予利伐沙班抗凝治療。予七葉皂苷鈉(20 mg/d靜脈滴注)消腫治療，予右旋糖酐250 mL、丹參注射液20 mg/d靜脈滴注祛聚治療。囑患者抬高患肢，以沙袋壓迫傷口，觀察有無出血。出院后予口服華法林或利伐沙班抗凝，邁之靈片改善靜脈回流；囑患者白天穿著膝上型彈力襪壓迫支持治療，定期隨訪。

1.3 療效評估 記錄患者的手術方式、技術成功率、溶栓治療時間、尿激酶用量、住院天數、住院費用等。分別測量患者治療前(入院時)和介入綜合治療后患側肢體和健側肢體髕骨上緣15 cm處大腿周徑、下緣15 cm處小腿周徑，計算患肢與健肢大腿周徑差和小腿周徑差。患肢消腫率=(溶栓治療前周徑差-溶栓治療后周徑差)/溶栓治療前周徑差×100%。參考Porter等[3]提出的標準，將下肢靜脈分為下腔靜脈、髂總靜脈、髂外靜脈、股總靜脈、股淺靜脈近端、股淺靜脈遠端和腘靜脈7段，根據溶栓前、溶栓后造影檢查結果記錄每段靜脈得分：完全通暢記0分、部分閉塞記1分、完全閉塞記2分，深靜脈通暢評分即每段靜脈得分的總和。深靜脈通暢率=(溶栓治療前深靜脈通暢評分-溶栓治療后深靜脈通暢評分)/溶栓治療前深靜脈通暢評分×100%。觀察綜合介入治療過程中并發(fā)癥發(fā)生情況，包括非計劃再次手術、癥狀性PE、腦出血、腹膜后血腫、傷口大量出血和血腫形成、下腔靜脈大量血栓形成、消化道出血、血尿、感染性發(fā)熱、傷口感染等。

1.4 術后隨訪 所有患者出院后進行門診隨訪，分別于術后6個月和1年行下肢血管超聲或靜脈造影檢查,計算深靜脈通暢率。根據患者下肢的癥狀和體征進行Villalta評分判斷有無PTS發(fā)生及其嚴重程度。癥狀包括感覺異常、疼痛、瘙癢、沉重感、痙攣共5項，體征包括水腫、色素沉著、皮脂硬化和潮紅、靜脈擴張、小腿擠壓痛、潰瘍共6項。每項分無、輕、中、重4級，分別記為0、1、2、3分，總分33分。分級標準:0～4分為無PTS,5～9分為輕度PTS,10～14分為中度PTS，15～33分為重度PTS。

2 結 果

2.1 一般情況 79例患者均行抗凝、祛聚治療。62例患者一期行CDT，同期置入IVCF；5例患者行IVCF置入至手術(如骨折手術、剖宮產術等)時間不足兩周，一期行CDT治療有較高出血風險，故二期行CDT治療；10例患者行IVCF置入至手術時間不足兩周，一期行PMT有較高出血風險，故二期行PMT；2例患者一期行CDT治療效果不佳，二期再行PMT。所有患者均成功行IVCF置入術、CDT治療或PMT，溶栓治療時間(3.5±2.6) d，尿激酶劑量(271±68)萬U。36例患者溶栓后造影提示髂靜脈狹窄程度>50%，遂行髂靜脈支架置入術?？傮w患者的住院天數為(9±4.6) d，住院費用為(5.2±1.3)萬元。76例患者成功取出IVCF，3例患者拒絕取出IVCF。

2.2 患肢消腫情況 CDT治療或PMT后1或2 d，患肢腫脹開始消退，脹痛減輕；3～5 d后腫脹明顯消退。治療前患肢與健肢大腿、小腿周徑差分別為(5.85±1.27)、(4.62±1.23) cm，治療后分別為(1.35±0.73)、(1.22±0.61) cm，治療后患肢與健肢大腿、小腿周徑均顯著小于治療前(P值均<0.01)。大、小腿消腫率分別為(75.08±16.34)%、(70.64±17.45)%。

2.3 治療前后深靜脈通暢情況 治療后、隨訪6個月、隨訪1年時的深靜脈通暢評分依次降低，分別為(3.46±2.12)、(3.13±2.00)、(3.12±2.56)分，均顯著低于治療前的(13.65±2.81)分(P值均<0.01)。治療后、隨訪6個月、隨訪1年時的深靜脈通暢率依次升高，分別為(73.78±15.90)%、(76.32±15.72)%、(77.07±18.01)%。隨訪6個月、隨訪1年時的Villalta評分依次升高，分別為(2.65±2.33)、(3.13±2.79)分。

2.4 并發(fā)癥 本組患者介入綜合治療中均無非計劃再次手術、癥狀性PE、腦出血和下腔靜脈大量血栓形成。有11例患者治療中發(fā)生出血事件，發(fā)生率為13.92%(11/79)。腹膜后血腫形成2例，1例靜脈造影檢查未見明顯異常，拔除溶栓導管后好轉；另1例靜脈造影檢查顯示髂總靜脈造影劑外溢，置入覆膜支架，并予輸血治療后好轉。腹股溝區(qū)血腫形成5例，予局部壓迫，調整尿激酶劑量后好轉；消化道出血1例，拔除溶栓導管后好轉；血尿3例，調整尿激酶劑量，囑大量飲水后好轉；感染性發(fā)熱1例，予抗生素治療后好轉；傷口感染2例，予傷口換藥后好轉。7例患者在隨訪過程中(DVT后5個月～隨訪1年時)發(fā)生PTS，發(fā)生率為8.86%(7/79)，無重度PTS發(fā)生。

2.5 復發(fā)情況 所有患者均獲隨訪，隨訪時間≥1年，有血栓復發(fā)9例(11.39%，9/79)。7例再次行介入綜合治療，其中2例為支架內血栓形成，予CDT治療后好轉；4例DVT復發(fā)，予CDT治療后行髂靜脈支架置入術；1例為IVCF內血栓形成，予二次IVCF置入同時行CDT治療，2周后取出IVCF。2例為股靜脈遠端和腘靜脈血栓，予抗凝治療。所有患者治療后臨床癥狀均得到緩解。

3 討 論

本研究分析了介入綜合治療圍術期DVT的臨床效果和并發(fā)癥發(fā)生情況，并對所有患者進行了1年以上的隨訪。本研究結果顯示，治療后患肢靜脈通暢評分由(13.65±2.81)分下降至(3.46±2.12)分，大、小腿消腫率分別為(75.08±16.34)%、(70.64±17.45)%，深靜脈通暢率為(73.78±15.9)%，表明介入綜合治療對圍術期DVT安全且有效。介入綜合治療中患者出血事件發(fā)生率為13.92%，均無危及生命事件發(fā)生，表明在圍術期行介入綜合治療是安全的。本研究結果顯示，患者隨訪時間≥1年，有9例患者復發(fā)，復發(fā)率為11.39%，其中7例再次行介入綜合治療，2例行抗凝治療；治療后、隨訪6個月、隨訪1年時的深靜脈通暢評分依次降低、深靜脈通暢率依次升高，隨訪6個月、隨訪1年時的Villalta評分雖依次升高，但無重度PTS發(fā)生。

DVT是圍術期的常見并發(fā)癥，流行病學調查結果顯示，住院和外科手術均為DVT發(fā)生的危險因素[4]。劉玉玲等[5]的研究結果顯示，在婦科手術后未予預防措施的患者中，DVT發(fā)生率高達9.2%～15.6%。另有研究[6-7]結果顯示，行髖關節(jié)和膝關節(jié)置換手術和惡性腫瘤手術的患者圍術期DVT發(fā)生率最高。國內外已有大量研究[8-10]結果表明，各種介入治療方法治療DVT的效果和安全性均較好。

IVCF可顯著降低致命性PE的發(fā)生率，但存在增加DVT復發(fā)的風險，且對患者總病死率無影響[11]。因此，IVCF的使用應嚴格把握其適應證。根據中華醫(yī)學會外科學分會血管外科學組擬定的《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)》，對于有抗凝治療禁忌證或有抗凝治療相關并發(fā)癥發(fā)生，或在充分抗凝治療的情況下仍發(fā)生PE的患者，建議置入IVCF。對于髂靜脈、股靜脈或下腔靜脈內有漂浮血栓和急性DVT擬行CDT治療、PMT或手術取栓等治療的患者，有急性DVT、PE高危因素擬行腹部、盆腔或下肢手術的患者可考慮置入IVCF術[12]。本研究中，對患者進行病情評估后，行有效的CDT治療和PMT，均置入可回收IVCF，76例患者成功取出IVCF，3例患者拒絕取出IVCF。因此，對于CDT治療或PMT能夠有效清除血栓的患者，建議首選可回收或臨時濾器，待無PE發(fā)生風險時可將其取出。如果不取出可回收濾器，可能發(fā)生下腔靜脈腔壁穿透、濾器移位、腔靜脈阻塞等并發(fā)癥[13]。對于大多數DVT患者，單純的抗凝治療效果不佳，95%的中央型DVT在5年后會出現下肢深靜脈瓣膜功能不全，繼發(fā)PTS。因此，必須消除靜脈血栓，降低靜脈壓，才能有效保護下肢深靜脈瓣膜功能，預防PTS發(fā)生[14]。對于全身情況良好，預計生存時間≥1年、出血風險較小的中央型或混合性DVT患者可首選CDT治療，清除血栓[15-16]。本研究結果顯示，治療后患肢與健肢大腿、小腿周徑均顯著小于治療前，大、小腿消腫率分別為(75.08±16.34)%、(70.64±17.45)%，表明CDT治療可早期使患肢消腫。陳國平等[17]的研究結果顯示，長時間行尿激酶溶栓的患者，出血發(fā)生率約15.9%；張學民等[18]的研究結果顯示，溶栓后出血發(fā)生率約14.12%。上述研究并不僅針對圍術期DVT患者。本研究的患者治療期間出血事件發(fā)生率為13.93%，可見對圍術期DVT患者行CDT治療的出血事件發(fā)生率并未升高；其原因可能為本中心在治療過程中進行了嚴密的臨床監(jiān)測，及時準確地處理了出血事件。因此，在合理選擇患者和嚴密監(jiān)測病情的前提下，對圍術期DVT患者行CDT治療是安全的。PMT可迅速清除或減少血栓負荷，解除靜脈阻塞。有研究[19-20]結果表明，患者行PMT可縮短病程，減少溶栓藥物使用量和出血風險。但是，PMT對設備和技術的要求較高，且需配合CDT治療，費用相對較高，從而限制了其臨床應用。多數患者由于腫瘤壓迫、手術或者解剖學因素，在DVT發(fā)生前已存在髂靜脈狹窄或閉塞，部分患者經CDT治療后仍因陳舊性血栓或者附壁血栓導致髂靜脈重度狹窄。對于溶栓后造影顯示髂靜脈狹窄程度>50%的患者，建議行髂靜脈支架置入術[12]。早期解除髂靜脈狹窄或閉塞，可減少血栓復發(fā)，提高中遠期髂靜脈通暢率，減少PTS發(fā)生，改善患者生活質量[21-22]。

本研究結果表明，圍術期DVT行介入綜合治療可行，且安全有效。由于本研究是回顧性研究，數據資料難以采用盲法和隨機原則收集，入組患者均成功行CDT治療或PMT，而考慮實際工作中有技術失敗發(fā)生的情況，存在一定的偏倚；PTS發(fā)病的高峰時期是DVT后2～5年，本項目僅隨訪了1年，遠期療效尚待進一步隨訪證實。

綜上所述，以CDT為主的介入綜合治療圍術期DVT的療效確切，操作簡單，并發(fā)癥少，隨訪1年深靜脈通暢率較高、血栓復發(fā)率較低、Villalta評分較低。在嚴密監(jiān)測患者術后病情的前提下，可在臨床廣泛應用。

(該論文經評審，已入選“春雷杯”科研論文評比)