彭 玲 周 超

靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)是僅次于卒中和心肌梗死的第三大心、腦血管疾病，主要包括深靜脈血栓栓塞(deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism， PE)，主要病理學(xué)表現(xiàn)為血液凝固并形成栓子，使血管完全或不完全堵塞。目前，普遍觀點(diǎn)認(rèn)為其主要發(fā)病機(jī)制為血管壁損傷、血流動(dòng)力學(xué)改變和血液成分變化，而長(zhǎng)期制動(dòng)、手術(shù)、創(chuàng)傷、妊娠、產(chǎn)褥期、癌癥等為其主要高危因素[1]。

VTE的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常難以得到及時(shí)準(zhǔn)確的診斷，因而易延誤病情。此外，目前臨床普遍使用的血漿生物學(xué)標(biāo)志物D-二聚體的水平會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而升高；因此，對(duì)所有年齡的人群均采用500 μg/L作為界限值的臨床效用較低，故以D-二聚體陰性作為VTE的排除標(biāo)準(zhǔn)仍存在一定的假陰性(7%左右)[2]。而有“金標(biāo)準(zhǔn)”之稱(chēng)的血管造影，因造影劑對(duì)心血管、腎臟有損害作用，以及其技術(shù)要求高或臨床禁忌證較多而導(dǎo)致應(yīng)用受限。因此，尋找一項(xiàng)具有高靈敏度與高特異度的生物學(xué)標(biāo)志物來(lái)輔助診斷VTE有較大的臨床意義[3]。

微RNA(microRNA，miRNA)是一類(lèi)長(zhǎng)度為21～25個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼RNA。最初在細(xì)胞核內(nèi)合成初始RNA,繼而由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄，核糖核酸酶Ⅲ(Drosha)切割，產(chǎn)生的miRNA被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中，由核糖核酸酶Ⅲ(Dicer)加工成雙鏈miRNA。其中一條雙鏈代表成熟的miRNA，并被組裝成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物(RISC)，而另一條雙鏈則被降解，整合到RISC中的miRNA即可通過(guò)抑制、誘導(dǎo)或降解信使RNA(mRNA)調(diào)控翻譯而影響機(jī)體病理生理功能，在細(xì)胞分化、增殖、代謝、衰老、凋亡等生物學(xué)現(xiàn)象中起著至關(guān)重要的作用，從而參與機(jī)體在各種疾病中的病理過(guò)程，并促進(jìn)其發(fā)展[4]。miRNA可穩(wěn)定存在于血漿微粒體和外泌體中，或與蛋白質(zhì)結(jié)合為復(fù)合物，以保護(hù)miRNA不被降解。在過(guò)去的幾年里，血漿和血清miRNA譜被廣泛地用于疾病(如心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭、腫瘤等)的診斷和預(yù)后的預(yù)測(cè)中。此外，近期研究發(fā)現(xiàn)miRNA可影響血小板相關(guān)蛋白、組織因子，以及血管內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cell，EPC)的表達(dá),從而在血栓形成與止血過(guò)程中發(fā)揮重要作用[5-6]，然而，目前對(duì)miRNA在靜脈血栓形成中的作用尚處于探索階段，關(guān)于其與PE的聯(lián)系也僅限于一些小樣本量的研究。

1 miRNA與血栓形成

血栓形成是指在一定條件下，循環(huán)血液中的有形成分在血管內(nèi)形成栓子，造成血管部分或完全堵塞，使得相應(yīng)部位血供障礙的病理過(guò)程。若栓塞持續(xù)存在，則可導(dǎo)致組織和器官壞死。一般情況下，血栓以壞死、機(jī)化或溶解再通為結(jié)局，其中血栓溶解類(lèi)似于傷口愈合過(guò)程中肉芽組織的形成，是指血栓內(nèi)新生血管通道形成的生物過(guò)程[7]。

1.1 miRNA與EPC EPC作為血管內(nèi)皮修復(fù)過(guò)程中的一個(gè)重要因素，在機(jī)體缺血時(shí)可從骨髓中動(dòng)員到外周循環(huán)，遷移并結(jié)合到內(nèi)皮剝脫處或新生血管部位，促進(jìn)缺血器官的修復(fù)。自Modarai等[8]首次證明了EPC對(duì)血栓具有治療作用以來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，內(nèi)皮細(xì)胞在血管新生方面發(fā)揮著重要作用。EPC不僅可對(duì)抗持續(xù)危險(xiǎn)因子引起的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，而且可結(jié)合并替代功能失調(diào)的內(nèi)皮細(xì)胞[9]。

miRNA-126(miR-126)是血管內(nèi)皮細(xì)胞中常見(jiàn)的miRNA，在維持內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管腔形成過(guò)程中起著重要的作用[10]。 研究[11]證實(shí)，敲除斑馬魚(yú)的miR-126可導(dǎo)致其胚胎發(fā)育過(guò)程中發(fā)生血管完整性喪失和出血。同樣，miR-126敲除,小鼠也可發(fā)生血管完整性缺陷、出血和部分胚胎死亡[12]。近期，在一項(xiàng)關(guān)于miR-126對(duì)EPC功能和靜脈血栓溶解影響的研究中，通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)染miR-126模擬物的EPC進(jìn)行創(chuàng)面愈合試驗(yàn)與遷移試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，增加miR-126的表達(dá)可增強(qiáng)體外EPC的遷移能力;在管腔形成實(shí)驗(yàn)中，miR-126模擬物轉(zhuǎn)染組與對(duì)照組也存在明顯的差異(P<0.05)，表明miR-126可促進(jìn)管腔形成、EPC在體內(nèi)的歸巢和血栓溶解;同時(shí),敲除磷酸肌醇-3激酶調(diào)節(jié)亞基2(PIK3R2),并通過(guò)Western印跡等實(shí)驗(yàn)方法證實(shí)，抑制PIK3R2的表達(dá)可促進(jìn)EPC的功能，表明PIK3R2是miR-126作用的靶基因[13]。在構(gòu)建小鼠下腔靜脈血栓模型的基礎(chǔ)上，體外培養(yǎng)EPC并提取內(nèi)皮衍生外泌體，用攜帶miR-126與不攜帶miR-126的外泌體分別對(duì)模型小鼠進(jìn)行處理，并通過(guò)組織病理學(xué)檢查比較兩者對(duì)于靜脈血栓的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)攜帶miR-126的外泌體顯著促進(jìn)了模型動(dòng)物血栓溶解，體外實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)轉(zhuǎn)染miR-126的外泌體增強(qiáng)了EPC在體外遷移的能力[14]。

miRNA-424(miR-424)則可通過(guò)靶向作用于成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1(FGFR-1)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR-2)來(lái)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的促血管生成功能,即miR-424的過(guò)表達(dá)可減少內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管腔形成[15]。另一項(xiàng)基于小鼠靜脈血栓模型的研究[7]證實(shí)，miRNA-150(miR-150)通過(guò)靶向SRC激酶信號(hào)抑制劑1(SRCIN 1)來(lái)調(diào)控EPC的血管生成和增殖作用，證明miR-150能促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的遷移和血栓的溶解。此外，成熟的內(nèi)皮細(xì)胞可表達(dá)止血和纖溶因子。通過(guò)流式細(xì)胞儀檢測(cè)顯示，94%和89%的EPC表達(dá)凝血酶受體，包括蛋白酶活化受體-1(PAR-1)和血栓調(diào)節(jié)蛋白141(CD 141)，而內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體(EPCR)表達(dá)率為91%；其中，PAR-1是一種蛋白酶激活的G蛋白受體，是凝血酶信號(hào)傳遞的主要介質(zhì)，參與血小板活化、平滑肌細(xì)胞遷移和增殖，在血栓形成和溶解過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)(qRT-RCR)法檢測(cè)尿激酶型纖溶酶原激活物(u-PA)及其受體(u-PAR)、組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)、纖溶酶原激活物抑制劑1和2(PAI-1、PAI-2)的表達(dá)情況后發(fā)現(xiàn)，上述所有基因在EPC存在時(shí)均高水平表達(dá)；其中，PAI-1是纖溶系統(tǒng)的關(guān)鍵抑制劑，通過(guò)抑制t-PA和u-PA而抑制纖維蛋白凝塊的溶解[16-17]。

綜上所述，EPC在血栓形成與溶解過(guò)程中扮演著重要的角色，目前的研究已發(fā)現(xiàn)miRNA與EPC之間存在著密切聯(lián)系。因此，進(jìn)一步探索兩者間關(guān)系將為臨床提供更好的診治方案。

1.2 miRNA與血小板 正常情況下，機(jī)體的止(凝)血除了依賴(lài)于完整的血管壁結(jié)構(gòu)和功能外，有效的血小板質(zhì)量、數(shù)量，以及正常的血漿凝血因子活性也必不可少。其中，血小板在止血過(guò)程中起關(guān)鍵作用，可啟動(dòng)和促進(jìn)血栓的形成。眾所周知，血小板調(diào)節(jié)失衡，以及不適當(dāng)活化可導(dǎo)致機(jī)體凝血與抗凝血系統(tǒng)的失衡，從而導(dǎo)致一系列疾病的發(fā)生，如卒中、心肌梗死、PE等。既往研究認(rèn)為，血小板僅僅是巨核細(xì)胞脫落的簡(jiǎn)單碎片;然而，最新的研究發(fā)現(xiàn)，血小板內(nèi)部還包含了一系列小分子結(jié)構(gòu)，如蛋白質(zhì)、RNA，以及相應(yīng)的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)等。有研究[18]結(jié)果證實(shí)，血小板是miRNA、YRNA(一種由血小板衍生的循環(huán)非編碼RNA，全長(zhǎng)YRNA具有細(xì)胞質(zhì)或核定位，參與DNA復(fù)制的啟動(dòng)，以及核糖體RNA質(zhì)量控制)和環(huán)狀RNA的主要來(lái)源;在血小板激活的狀態(tài)下，血小板可釋放含有大量蛋白質(zhì)、炎癥介質(zhì)和非編碼RNA的微粒體。由于血小板沒(méi)有細(xì)胞核，無(wú)法對(duì)miRNA進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，所以普遍認(rèn)為其所含物質(zhì)為從巨核細(xì)胞中帶出，故而通過(guò)血小板可間接了解骨髓巨核細(xì)胞的功能狀態(tài)。

血小板miRNA表達(dá)譜在血小板的整個(gè)生命周期中均可穩(wěn)定存在，在疾病狀態(tài)時(shí)則出現(xiàn)差異表達(dá)。在ST段抬高型心機(jī)梗死患者中因血小板激活而出現(xiàn)特異性miRNA丟失，某些miRNA的表達(dá)較正常人降低70%～90%[19]。其中miRNA-186-5p和miRNA-185-5p下降較明顯,而miRNA-223(miR-223)在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者血小板中的表達(dá)水平較健康者增加10倍以上，在血小板中的表達(dá)從健康志愿者的3.86×10-8fmol/L增加到NSCLC患者的1.80×10-6fmol/L[20]。所以，如果血小板在激活時(shí)釋放miRNA，那么該miRNA在血漿和血清中表達(dá)結(jié)果可能相反，即血漿反映血小板未激活狀態(tài)釋放的miRNA，而血清則反應(yīng)血小板激活后釋放的miRNA[18]。

近期的研究[21]發(fā)現(xiàn),血小板中存在的miRNA-126-3p(miR-126-3p)可調(diào)節(jié)血小板的聚集，即在小鼠體內(nèi)抑制miR-126-3p表達(dá)可抑制血小板聚集，而血小板來(lái)源的微囊泡(P-MVs)可將miR-223導(dǎo)入到人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)并可通過(guò)靶向胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)受體促進(jìn)HUVEC凋亡，而IGF-1及其受體系統(tǒng)與胰島素抵抗和心血管疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，故miR-223 與心血管疾病之間可能存在著密切的關(guān)系[22]。就目前的研究結(jié)果來(lái)看，血小板與miRNA的關(guān)系尚不明確，血小板來(lái)源的miRNA是否可作為抗血小板藥物治療的監(jiān)測(cè)指標(biāo)也有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.3 miRNA與凝血因子 組織因子即凝血因子Ⅲ，是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的主要引發(fā)者，主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞，在生理性止血過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。在正常情況下，機(jī)體血液中不含有組織因子，只有當(dāng)存在炎癥反應(yīng)或發(fā)生創(chuàng)傷等情況時(shí)，血管外組織因子暴露，并與血液中的因子Ⅶ/Ⅶa結(jié)合形成組織因子-Ⅶa復(fù)合物。組織因子-Ⅶa可激活Ⅹ因子和Ⅸ因子，從而形成凝血酶，最終形成交聯(lián)的纖維蛋白，促進(jìn)血栓的形成。此外，組織因子在胎盤(pán)、大腦、心臟、腎臟和肺等血管豐富的器官中高表達(dá)，以避免這些器官在受損時(shí)發(fā)生過(guò)度出血[23]。

miRNA可穩(wěn)定存在于機(jī)體的血液、唾液、尿液等體液中，取樣方便，是目前生物學(xué)標(biāo)志物研究中的熱點(diǎn)。miRNA與組織因子之間的關(guān)系也值得探索。一項(xiàng)使用miRNA-145(miR-145)模擬物處理血栓動(dòng)物模型的研究[24]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)體內(nèi)miR-145模擬給藥恢復(fù)血栓動(dòng)物模型體內(nèi)miR-145水平，可導(dǎo)致組織因子表達(dá)水平和活性降低，使血栓形成減少。進(jìn)一步研究也證實(shí),在靜脈血栓患者體內(nèi)miR-145表達(dá)水平降低，且與患者組織因子水平的升高相關(guān)。由此可知，miR-145可能參與了機(jī)體組織因子的調(diào)節(jié)，靜脈注射miR-145模擬物或許可抑制機(jī)體血栓的形成。

此外，研究[25]還發(fā)現(xiàn)存在于內(nèi)皮細(xì)胞的miRNA-19a(miR-19a)可參與血管穩(wěn)態(tài)和動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)機(jī)制。miR-19a的高表達(dá)與組織因子蛋白的降低、組織因子介導(dǎo)的促凝作用，以及以血管黏附分子-1的表達(dá)有關(guān)。而進(jìn)一步對(duì)不同級(jí)別miR-19a表達(dá)情況的檢測(cè)也發(fā)現(xiàn)，高miR-19a表達(dá)組患者血液中組織因子蛋白水平明顯低于低miR-19a表達(dá)組。高miR-19a表達(dá)組患者血液中因子Ⅹa活性也明顯低于miR-19a組。最終數(shù)據(jù)顯示,所有患者血漿miR-19a水平與組織因子蛋白和組織因子活性呈顯著負(fù)相關(guān)。

組織因子的前體為凝血活酶，是外源性凝血途徑的啟動(dòng)者，其可因多種外源性刺激而在血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞中被顯著誘導(dǎo)表達(dá)、提高活性。其中，TNF-α可強(qiáng)烈誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞組織因子的表達(dá)。Li等[26]在小鼠和培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，無(wú)論有無(wú)TNF-α的刺激，miR-223的過(guò)表達(dá)都可通過(guò)結(jié)合組織因子 3’-非翻譯區(qū)(3’UTR)的序列來(lái)抑制組織因子的促凝活性,表明miR-223不僅能抑制組織因子的促凝活性，而且能部分阻斷TNF-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞中組織因子促凝活性的增加。故miRNA可為抑制患者血栓形成提供一種可能的治療方法。

2 miRNA對(duì)VTE的診斷價(jià)值

目前，相關(guān)研究主要通過(guò)微陣列分析或miRNA基因芯片高通量檢測(cè)進(jìn)行篩選miRNA，然后再對(duì)所檢測(cè)的血漿或血清中可疑的miRNA進(jìn)行定量RT-RCR予進(jìn)一步驗(yàn)證。自確認(rèn)miRNA穩(wěn)定存在于血漿、血清等體液以來(lái)，其已被陸續(xù)證明在包括VTE在內(nèi)的多種疾病中具有潛在診斷價(jià)值。

2.1 miRNA對(duì)DVT的診斷價(jià)值 DVT多發(fā)生于下肢。血漿D-二聚體是目前唯一在臨床上得到廣泛應(yīng)用的生物學(xué)標(biāo)志物，主要反映纖維蛋白降解水平，陰性結(jié)果是排除DVT的有力證據(jù)，但陽(yáng)性結(jié)果特異度低，在多種非血栓性疾病中也可升高，包括彌散性血管內(nèi)凝血、感染、腫瘤等。

目前的研究已發(fā)現(xiàn)miRNA在DVT中有潛在診斷價(jià)值。一項(xiàng)關(guān)于骨科手術(shù)后DVT患者(18例患者和20名健康對(duì)照者)的研究[24]發(fā)現(xiàn)，DVT患者血清miRNA-582、miRNA-532和miRNA-195的水平較對(duì)照組顯著升高(AUC=0.959、1.000、1.000)。進(jìn)一步的研究[27]結(jié)果也證實(shí)血漿miRNA-320b水平升高與D-二聚體水平相關(guān)(AUC=0.79)，提示血漿miRNA-320b和D-二聚體聯(lián)合檢測(cè)可提高DVT診斷準(zhǔn)確率。在對(duì)比12例DVT患者與12例無(wú)DVT患者血漿miRNA差異表達(dá)譜后發(fā)現(xiàn)，13種miRNA在兩組間存在差異表達(dá)，DVT組血漿miRNA-143-3p與miRNA-424-5p表達(dá)較對(duì)照組高1.5倍，而miRNA-136-5p水平則顯著低于無(wú)DVT者;經(jīng)過(guò)性別、年齡、BMI和吸煙比例校正后，兩組間miRNA-136-5p[OR(95%CI)=0.65(0.45～0.94)，P=0.02]和miRNA-424-5p[OR(95%CI)，1.89(1.24～2.87)，P=0.003]的差異仍存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。此外，miRNA-195也被發(fā)現(xiàn)在DVT患者血清中具有較高的表達(dá)水平，可通過(guò)靶向作用于γ-氨基丁酸(GABA)A型受體相關(guān)蛋白1(GABARAPL 1)調(diào)節(jié)人體EPC增殖、遷移和自噬等。可能是DVT患者潛在的生物學(xué)標(biāo)志物[15]。

綜上，目前多項(xiàng)研究結(jié)果表明，某些miRNA與DVT和機(jī)體高凝狀態(tài)有關(guān)，盡管已知miRNA似乎不能很好地作為潛在的診斷標(biāo)志物，但這將指導(dǎo)研究者對(duì)其進(jìn)行更深一步探索，為進(jìn)一步減少侵入性檢查提供依據(jù)。

2.2 miRNA對(duì)PE的診斷價(jià)值 PE是一種危及生命的疾病。研究[24]結(jié)果表明，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的PE患者3個(gè)月病死率為6%～11%，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或休克的PE患者病死率則為30%或更高。目前，臨床診斷PE的方法包括生物學(xué)標(biāo)志物(如D-二聚體)、靜脈加壓超聲和放射性核素顯像、肺通氣灌注顯像，以及作為金標(biāo)準(zhǔn)的CT肺動(dòng)脈造影(CTPA)，診斷靈敏度可達(dá)90%。然而對(duì)于那些無(wú)法進(jìn)行CTPA、腎衰竭或?qū)υ煊皠┻^(guò)敏的患者，仍然需要簡(jiǎn)單可靠的生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)。近期的研究[29]結(jié)果顯示，仍有超過(guò)三分之一的PE病例在急診科被漏診。

一項(xiàng)基于32例急性肺栓塞(APE)患者、32名健康對(duì)照者和22例非APE患者(臨床以呼吸困難、胸痛或咳嗽為主要表現(xiàn))的研究[29]發(fā)現(xiàn)，APE組血漿miRNA-134(miR-134)水平高于正常對(duì)照組和非APE組，即血漿miR-134是APE的特異性診斷指標(biāo)，區(qū)分APE組與健康對(duì)照組或非APE組的AUC分別為0.833和0.756。 Zhou等[30]對(duì)37例PE患者和正常對(duì)照者進(jìn)行了miRNA檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，PE患者血漿中的miRNA-28-3p(miR-28-3p)升高至健康對(duì)照者的393倍，進(jìn)一步行京都基因與基因組百科全書(shū)(KEGG)通路分析表明，miR-28-3p可能參與PE相關(guān)通路，如磷酸肌醇代謝和磷脂酰肌醇信號(hào)系統(tǒng)。因此，血漿miR-134、miR-28-3p或可作為一種無(wú)創(chuàng)、穩(wěn)定的PE檢測(cè)生物學(xué)標(biāo)志物。Liu 等[31]在比較60例APE患者與50例健康對(duì)照者血漿miRNA后發(fā)現(xiàn)，APE患者的miRNA-221(miR-221)表達(dá)明顯增高(AUC=0.823,95%CI為0.757～0.906)，與D-二聚體聯(lián)合檢測(cè)時(shí)AUC=0.768，95%CI為0.727～0.853,提示miR-221可能是APE的生物學(xué)標(biāo)志物。

此外，一項(xiàng)基于對(duì)30例經(jīng)CT血管造影診斷為APE的患者與12例健康對(duì)照者的研究[32]證實(shí)，miRNA-1233(miR-1233)分別鑒別APE與非ST段抬高型心機(jī)梗死患者和健康人的靈敏度均為90%，特異度分別為100%和92%，AUC分別為0.95和0.91，該研究也證實(shí)APE患者血清中miR-134和miRNA-27a(miR-27a)表達(dá)水平升高,與健康對(duì)照者的AUC分別為0.84和0.79。然而，與健康對(duì)照者相比，無(wú)論是miR-1233與miR-134(AUC=0.88)或者miR-27a與miR-1233(AUC=0.89)兩兩組合,還是miR-1233、miR-134和miR-27a(AUC=0.90)三者聯(lián)合檢測(cè),其診斷價(jià)值均低于單獨(dú)檢測(cè)miR-1233(AUC=0.91)。由此可知，miR-1233是一種很有前景的APE診斷生物學(xué)標(biāo)志物。而通過(guò)對(duì)78例經(jīng)CTPA確診的APE患者和70例年齡和性別匹配的正常志愿者研究比較的結(jié)果提示，將miR-27a或miR-27b與D-二聚體聯(lián)合應(yīng)用可能是診斷APE強(qiáng)有力的生物學(xué)標(biāo)志物[33]。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)miRNA在細(xì)胞的發(fā)育、增殖、分化和凋亡等過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。由于其在機(jī)體中的高度穩(wěn)定性，使得循環(huán)miRNA在包括藥物性肝損傷、腫瘤、心力衰竭、2型糖尿病、穩(wěn)定型心絞痛和ACS等疾病中作為生物學(xué)標(biāo)志物得以廣泛研究。理想的生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)時(shí)應(yīng)可重復(fù)性高，并且對(duì)某一特定疾病具有較高的靈敏度和特異度。miRNA在血漿或血清中穩(wěn)定性較高，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，無(wú)需后期處理修飾，有望成為理想的生物學(xué)標(biāo)志物。目前，關(guān)于miRNA與VTE的研究仍面臨著諸多挑戰(zhàn)。首先，循環(huán)miRNA的檢測(cè)數(shù)據(jù)十分有限，研究的樣本量均較小，需要對(duì)包含更大的樣本量,以及不同病程的VTE患者行進(jìn)一步分析以探索其有效性和普遍性；其次，樣本選擇偏倚，不同樣本或存在不同的表達(dá)水平；再者，循環(huán)miRNA的分析與檢測(cè)方法缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，不同檢測(cè)方法或有不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果；最后，各種miRNA參與機(jī)體的調(diào)節(jié)機(jī)制仍不明確，需要更深入的研究來(lái)探索其致病機(jī)制，以期更好地為VTE的診斷和預(yù)后提供新方法。